Гк рф право наследования: Гражданский кодекс Российской Федерации часть 3 (ГК РФ ч.3) / КонсультантПлюс

Содержание

Ст. 1110 ГК РФ. Наследование

1. При наследовании имущество умершего (наследство, наследственное имущество) переходит к другим лицам в порядке универсального правопреемства, то есть в неизменном виде как единое целое и в один и тот же момент, если из правил настоящего Кодекса не следует иное.

2. Наследование регулируется настоящим Кодексом и другими законами, а в случаях, предусмотренных законом, иными правовыми актами.

Комментарий эксперта:

Вступление в наследство – какие нужны документы, сроки, пошаговая инструкция >>>

Наследственному праву посвящён раздел V ГК РФ, который содержит ст.

ст. 1110 — 1185, объединённые в главы 61 — 65. Самая первая 1110-ая статья раздела устанавливает правило, согласно которому при наследовании имущество умершего переходит к другим лицам.

Основные понятия и принципы наследственного права в соответствии с V разделом ГК РФ >>>

В юридической науке главенствует правило, согласно которому после физической смерти лицо теряет статус субъекта правоотношений. В связи с этим права и обязанности умершего переходят к другому человеку. Нормы наследственного права регулируют порядок перехода этих юридических притязаний правопреемникам, то есть наследникам.

См. все связанные документы >>>

1. Комментируемая статья не дает определения самого термина «наследование», однако из ее смысла вытекает, что наследование — это переход после смерти гражданина принадлежащего ему на праве частной собственности имущества в порядке универсального правопреемства, т.е. в неизменном виде как единого целого и в один и тот же момент, если ГК РФ не предусмотрено иное, к одному или нескольким лицам.

В комментируемой статье закреплен один из основных принципов наследственного права — принцип универсальности наследственного правопреемства. Он заключается в том, что наследник замещает наследодателя во всех правоотношениях, в которых участвовал наследодатель, за исключением тех которые носят строго личный характер. Кроме того, акт принятия наследства распространяется на всю наследственную массу, в том числе на ту часть наследства, о которой наследник не знает.

Этот принцип также означает, что все, входящее в состав наследства, переходит при наследовании в том же состоянии, виде и положении, в котором оно находилось, когда принадлежало умершему.

Вместе с тем с целью защиты интересов участников различных коллективных субъектов рыночных отношений законодательство устанавливает ряд исключений из общего положения о неизменности универсального наследственного правопреемства. Так, наследник умершего члена крестьянского (фермерского) хозяйства, не входящий в его состав, имеет право на получение компенсации, соразмерной наследуемой им доле в имуществе, находящемся в общей совместной собственности членов хозяйства (см. комментарий к п. 2 ст. 1179 ГК). Такая конструкция рассматривается как правопреемство, сопряженное с модификацией переходящего права.

И, наконец, третья черта универсального правопреемства состоит в том, что оно совершается в один и тот же момент. Это значит, что весь комплекс прав и обязанностей умершего переходит к наследникам одновременно. Нельзя принять одни права раньше, а другие — позже. Именно поэтому наследник, который принял какое-то отдельное право, считается автоматически принявшим и все остальные, известные и неизвестные ему права умершего.

Преемство только в отдельных правах умершего, как это имеет место при завещательном отказе (см. комментарий к ст. 1137 ГК), не является наследственным.

При характеристике универсальности наследственного правопреемства важно подчеркнуть, что наследник приобретает наследство на основании норм наследственного права непосредственно от наследодателя, без посредничества каких-либо третьих лиц. Нормы наследственного правопреемства носят императивный характер. Как было отмечено в п. 10 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 29 мая 2012 г. N 9 «О судебной практике по делам о наследовании», «суд отказывает в утверждении мирового соглашения сторон, в частности, по вопросам об универсальности правопреемства при наследовании (п.

1 ст. 1110 ГК РФ)».

Наконец, принцип неизменности при универсальном правопреемстве определяет и переход гражданско-правовой ответственности. Права и обязанности переходят по наследству со всеми способами их обеспечения и лежащими на них обременениями и обязательствами. Следовательно, нельзя принять только право собственности на недвижимое имущество наследодателя и отказаться от оплаты его долгов по договору займа. Это значит, что если на наследодателе лежали обязанности по возмещению убытков или уплате неустойки, то в случае его смерти они переходят наследникам (исключение составляют обязательства личного характера).

2. Наследование — необходимый и важный институт гражданского права. Поэтому гарантия права наследования имущества, составляющего частную собственность физического лица, установлена ч. 4 ст. 35 Конституции Российской Федерации. Так, в ней сказано, что право наследования гарантируется. В данном случае законодатель ограничился только самой общей формулировкой. Более подробная регламентация содержится в нормах гражданского законодательства.

При этом регулирование наследственных отношений как части однородных гражданско-правовых отношений относится к исключительному ведению Российской Федерации.

Наследственное право является компонентом особенной части гражданского права и в связи с этим регулируется в первую очередь комментируемым разделом ГК. Однако правовое регулирование отношений, связанных с переходом наследственного имущества после смерти умершего, осуществляется и другими разделами ГК, а также и другими федеральными законами, а в случаях, предусмотренных законом, иными правовыми актами. Из этого прежде всего следует, что указы Президента РФ и постановления Правительства РФ (именуемые на основании п. 6 ст. 3 ГК РФ иными правовыми актами) могут регулировать наследственные отношения только на основании прямого указания закона, причем таковым может быть любой закон, а не только ГК.

Таким образом, наследственное право как совокупность правовых норм регулируется не только частью третьей ГК РФ (раздел V), вступившей в силу с 1 марта 2002 г.

и внесшей кардинальные изменения в систему наследственных отношений. Речь идет также и о других положениях ГК, регулирующих отдельные положения наследственного права (например, нормы, регулирующие порядок перехода по наследству долей и паев в уставном капитале хозяйственных обществ и товариществ). При этом правовые нормы раздела V части 3 ГК РФ, посвященные наследственному праву, составляют неотъемлемую часть гражданского законодательства, регулирующего имущественные и неимущественные отношения, основанные на равенстве, автономии воли и имущественной самостоятельности их участников. Они регулируют отношения, возникающие в связи со смертью наследодателя и открытием наследства.

Кроме того, соответствующие нормы есть в Федеральном законе от 26 декабря 1995 г. N 208-ФЗ «Об акционерных обществах», Федеральном законе от 8 февраля 1998 г. N 14-ФЗ «Об обществах с ограниченной ответственностью», Законе РФ от 19 июня 1992 г. N 3085-1 «О потребительской кооперации (потребительских обществах, их союзах) в Российской Федерации», Федеральном законе от 8 мая 1996 г. N 41-ФЗ «О производственных кооперативах» и др.

Следует учитывать нормативные правовые акты, регламентирующие особый правовой режим отдельных вещей, переходящих по наследству. Речь, в частности, идет о Федеральных законах от 13 декабря 1996 г. N 150-ФЗ «Об оружии», от 26 марта 1998 г. N 41-ФЗ «О драгоценных металлах и драгоценных камнях», от 10 декабря 2003 г. N 173-ФЗ «О валютном регулировании и валютном контроле».

Наконец, к наследственным правоотношениям применимы отдельные положения Семейного кодекса РФ, Земельного кодекса РФ, Основ законодательства РФ о нотариате, норм гражданского процессуального законодательства. К источникам регулирования наследственных отношений также относятся подзаконные акты.

постатейный комментарий к статьям 1110–1185, 1224 ГК РФ. Отв. ред. Е.Ю. Петров — М-Логос

Общее описание:

Настоящий комментарий написан с целью помочь юристам-практикам, судьям, ученым и студентам, интересующимся гражданским правом, сориентироваться в проблемных вопросах применения общих положений Гражданского кодекса Российской Федерации о сделках и их недействительности, представительстве, сроках и исковой давности.

Авторы ставили себе задачу осветить максимальное число сложных и неоднозначных вопросов толкования ст. 153–208 ГК РФ, отразить накопившуюся практику высших судов и предложить оптимальные пути решения выявленных коллизий.

Книга вышла в рамках серии «Комментарии к гражданскому законодательству #Глосса», первый том в рамках этой серии с комментарием к нормам ГК об обязательствах и договорах см. здесь.

Ответственный редактор: Карапетов Артем Георгиевич, д.ю.н., директор Юридического института «М-ЛОГОС», профессор Высшей школы экономики

Авторский коллектив: В.В. Байбак, Р.С. Бевзенко, С.Л. Будылин, А.А. Громов, А.Г. Карапетов, Д.В. Новак, А.А. Новицкая, А.А. Павлов, Е.А. Папченкова, С.В. Сарбаш, Д.О. Тузов

Объем книги: 1264 с.

Формат книги: Электронный

Год издания: 2018

Выходные данные электронной книги: Сделки, представительство, исковая давность: постатейный комментарий к статьям 153–208 Гражданского кодекса Российской Федерации [Электронное издание.

Редакция 1.0] / Отв. ред. А.Г. Карапетов. – М.: М-Логос, 2018. – 1264 с. (Комментарии к гражданскому законодательству #Глосса.) ISBN 978-5-9500177-6-6

Электронная книга опубликована в свободном доступе при поддержке: «Art de Lex», «Бартолиус», «DS Law», «Интеллект-С», «Качкин и партнёры», АБ «КИАП», «Савельев, Батанов и партнёры», «Томашевская и партнёры», «Трубор», «ФБК Право», «Эксиора».

Печатная версия книги: Книга в печатной версии издана издательством «Статут» и может быть заказана на сайте http://estatut.ru/

[download url=»http://m-lawbooks.ru/wp-content/uploads/2020/02/glossa-sdelki-predstavitelstvo-davnost-kommentariy-k-gk.pdf»]

[download url=»http://m-lawbooks.ru/wp-content/uploads/2020/02/sdelki_predstavitelstvo_iskovaya-davnost-glossa-epub.epub»] [download url=»http://m-lawbooks.ru/wp-content/uploads/2018/02/Sdelki_Predstavitelstvo_Iskovaya-davnost-Glossa-fb2.zip»] [download url=»http://m-lawbooks.

ru/wp-content/uploads/2018/02/Sdielki-priedstavitielstvo-iskovaia-davnost-Glossa-mobi.mobi»]

ГК РФ — Глава 61

РАЗДЕЛ V. НАСЛЕДСТВЕННОЕ ПРАВО

Глава 61. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ О НАСЛЕДОВАНИИ

Статья 1110. Наследование

Статья 1111. Основания наследования

Наследование осуществляется по завещанию и по закону. Наследование по закону имеет место, когда и поскольку оно не изменено завещанием, а также в иных случаях, установленных настоящим Кодексом.

Статья 1112. Наследство

В состав наследства входят принадлежавшие наследодателю на день открытия наследства вещи, иное имущество, в том числе имущественные права и обязанности.

Не входят в состав наследства права и обязанности, неразрывно связанные с личностью наследодателя, в частности право на алименты, право на возмещение вреда, причиненного жизни или здоровью гражданина, а также права и обязанности, переход которых в порядке наследования не допускается настоящим Кодексом или другими законами.

Не входят в состав наследства личные неимущественные права и другие нематериальные блага.

Статья 1113. Открытие наследства

Наследство открывается со смертью гражданина. Объявление судом гражданина умершим влечет за собой те же правовые последствия, что и смерть гражданина.

Статья 1114. Время открытия наследства

1. Днем открытия наследства является день смерти гражданина. При объявлении гражданина умершим днем открытия наследства является день вступления в законную силу решения суда об объявлении гражданина умершим, а в случае, когда в соответствии с пунктом 3 статьи 45 настоящего Кодекса днем смерти гражданина признан день его предполагаемой гибели, — день смерти, указанный в решении суда.

2. Граждане, умершие в один и тот же день, считаются в целях наследственного правопреемства умершими одновременно и не наследуют друг после друга. При этом к наследованию призываются наследники каждого из них.

Статья 1115. Место открытия наследства

Местом открытия наследства является последнее место жительства наследодателя (статья 20).

Если последнее место жительства наследодателя, обладавшего имуществом на территории Российской Федерации, неизвестно или находится за ее пределами, местом открытия наследства в Российской Федерации признается место нахождения такого наследственного имущества. Если такое наследственное имущество находится в разных местах, местом открытия наследства является место нахождения входящих в его состав недвижимого имущества или наиболее ценной части недвижимого имущества, а при отсутствии недвижимого имущества — место нахождения движимого имущества или его наиболее ценной части. Ценность имущества определяется исходя из его рыночной стоимости.

Статья 1116. Лица, которые могут призываться к наследованию

1. К наследованию могут призываться граждане, находящиеся в живых в день открытия наследства, а также зачатые при жизни наследодателя и родившиеся живыми после открытия наследства.

К наследованию по завещанию могут призываться также указанные в нем юридические лица, существующие на день открытия наследства.

2. К наследованию по завещанию могут призываться Российская Федерация, субъекты Российской Федерации, муниципальные образования, иностранные государства и международные организации, а к наследованию по закону — Российская Федерация, субъекты Российской Федерации, муниципальные образования в соответствии со статьей 1151 настоящего Кодекса.

Статья 1117. Недостойные наследники

1. Не наследуют ни по закону, ни по завещанию граждане, которые своими умышленными противоправными действиями, направленными против наследодателя, кого-либо из его наследников или против осуществления последней воли наследодателя, выраженной в завещании, способствовали либо пытались способствовать призванию их самих или других лиц к наследованию либо способствовали или пытались способствовать увеличению причитающейся им или другим лицам доли наследства, если эти обстоятельства подтверждены в судебном порядке. Однако граждане, которым наследодатель после утраты ими права наследования завещал имущество, вправе наследовать это имущество.

Не наследуют по закону родители после детей, в отношении которых родители были в судебном порядке лишены родительских прав и не восстановлены в этих правах ко дню открытия наследства.

2. По требованию заинтересованного лица суд отстраняет от наследования по закону граждан, злостно уклонявшихся от выполнения лежавших на них в силу закона обязанностей по содержанию наследодателя.

3. Лицо, не имеющее права наследовать или отстраненное от наследования на основании настоящей статьи (недостойный наследник), обязано возвратить в соответствии с правилами главы 60 настоящего Кодекса все имущество, неосновательно полученное им из состава наследства.

4. Правила настоящей статьи распространяются на наследников, имеющих право на обязательную долю в наследстве.

5. Правила настоящей статьи соответственно применяются к завещательному отказу (статья 1137). В случае, когда предметом завещательного отказа было выполнение определенной работы для недостойного отказополучателя или оказание ему определенной услуги, последний обязан возместить наследнику, исполнившему завещательный отказ, стоимость выполненной для недостойного отказополучателя работы или оказанной ему услуги.

Гражданский кодекс Российской Федерации (часть третья)

С 01.06.2019 года вступили в силу изменения, внесенные в часть 3 Гражданского кодекса Российской Федерации (далее – ГК РФ), закрепившие в качестве нового основания наследования наследственный договор и новый вид завещания  совместное завещание супругов.

В рамках требований ст.1111 ГК РФ наследование осуществляется по завещанию, по наследственному договору и по закону.

1. Статьей 1140.1 ГК РФ наследственный договор определен как заключаемый между наследодателем и любым из лиц, которые могут призываться к наследованию (в соответствии с положениями ст. 1116 ГК РФ) договор, который может включать в себя следующее содержание:

определять круг наследников и порядок перехода прав на имущество наследодателя после его смерти к пережившим наследодателя сторонам договора или к пережившим третьим лицам, которые могут призываться к наследованию;
содержать условие о душеприказчике и возлагать на участвующих в наследственном договоре лиц, которые могут призываться к наследованию, обязанность совершить какие-либо не противоречащие закону действия имущественного или неимущественного характера, в том числе исполнить завещательные отказы или завещательные возложения (например, предоставить проживание наследодателю или любому третьему лицу, осуществлять уход и содержание наследодателя или третьего лица, оказать материальную помощь и т.д.).

Последствия, предусмотренные наследственным договором, могут быть поставлены в зависимость от наступивших ко дню открытия наследства обстоятельств, относительно которых при заключении наследственного договора было неизвестно, наступят они или не наступят, в том числе от обстоятельств, полностью зависящих от воли одной из сторон.

Наследственный договор должен быть подписан каждой из сторон наследственного договора и подлежит нотариальному удостоверению (п.7 ст.1140.1 ГК РФ). При удостоверении наследственного договора нотариус обязан осуществлять видеофиксацию процедуры заключения наследственного договора, если стороны наследственного договора не заявили возражение против этого.

К наследодателю, заключившему наследственный договор, применяются правила гражданского законодательства о завещателе, если иное не вытекает из существа наследственного договора (п.6 ст.1118 ГК РФ).

Предусмотренные наследственным договором права и обязанности возникают после открытия наследства, за исключением обязанностей, которые в силу наследственного договора могут возникнуть до открытия наследства и возложены на ту сторону договора, которая может призываться к наследованию за наследодателем (ст.1116 ГК РФ).

Согласно п.4 ст. 1140.1 ГК РФ возникающие из наследственного договора права и обязанности стороны наследственного договора неотчуждаемы и непередаваемы иным способом.

При этом следует учитывать, что после заключения наследственного договора наследодатель вправе совершать любые сделки в отношении принадлежащего ему имущества и иным образом распоряжаться принадлежащим ему имуществом своей волей и в своем интересе, даже если такое распоряжение лишит лицо, которое может быть призвано к наследованию, прав на имущество наследодателя. Соглашение об ином ничтожно (п.12 ст.1140.1 ГК РФ).

В соответствии с п.6 ст.1140.1 ГК РФ условия наследственного договора действуют в части, не противоречащей правилам ГК РФ об обязательной доле в наследстве (в том числе об обязательной доле в наследстве, право на которую появилось после заключения наследственного договора), а также о запрете наследования недостойными наследниками (ст. 1117 ГК РФ).

Наследодатель вправе заключить один или несколько наследственных договоров с одним или несколькими лицами, которые могут призываться к наследованию.

Вместе с тем, если одно имущество наследодателя явилось предметом нескольких наследственных договоров, заключенных с разными лицами, в случае принятия ими наследства подлежит применению тот наследственный договор, который был заключен ранее (п.8 ст.1140.1 ГК РФ).

Изменение или расторжение наследственного договора допускается только при жизни сторон этого договора по соглашению его сторон или на основании решения суда в связи с существенным изменением обстоятельств, в том числе в связи с выявившейся возможностью призвания к наследованию лиц, имеющих право на обязательную долю в наследстве (п.9 ст.1140.1 ГК РФ).

Наследственный договор может быть оспорен при жизни наследодателя по иску стороны наследственного договора, а после открытия наследства по иску лица, права или законные интересы которого нарушены этим наследственным договором (п. 11 ст.1140 ГК РФ).

Наследодатель вправе совершить в любое время односторонний отказ от наследственного договора путем уведомления всех сторон наследственного договора о таком отказе. Уведомление об отказе наследодателя от наследственного договора подлежит нотариальному удостоверению. Нотариус, удостоверивший уведомление об отказе наследодателя от наследственного договора, обязан в порядке, предусмотренном законодательством о нотариате и нотариальной деятельности, в течение трех рабочих дней направить копию этого уведомления другим сторонам наследственного договора (п.10 ст.1140.1 ГК РФ).

При этом наследодатель, отказавшийся от наследственного договора, обязан возместить другим сторонам наследственного договора убытки, которые возникли у них в связи с исполнением наследственного договора к моменту получения копии уведомления об отказе наследодателя от наследственного договора.

Вместе с тем, учитывая положения п. 10 ст.1140.1 ГК РФ, другие стороны наследственного договора также вправе совершить односторонний отказ от наследственного договора в порядке, предусмотренном законом (в рамках требований ст.450.1 ГК РФ) или наследственным договором.

2. В силу п.5 ст.1140.1 ГК РФ наследственный договор, в котором участвуют супруги, а также лица, которые могут призываться к наследованию за каждым из супругов (ст.1116 ГК РФ), может:

определять порядок перехода прав на общее имущество супругов или имущество каждого из них в случае смерти каждого из них, в том числе наступившей одновременно, к пережившему супругу или к иным лицам;
определять имущество, входящее в наследственную массу каждого из супругов, если это не нарушает прав третьих лиц;
содержать иные распоряжения супругов, в частности условие о назначении душеприказчика или душеприказчиков, действующих в случае смерти каждого из супругов.

В случае заключения такого наследственного договора к супругам применяются правила о наследодателе.

Наследственный договор, заключенный между супругами, утрачивает силу в связи с расторжением брака до смерти одного из супругов, а также в связи с признанием брака недействительным.

Наследственный договор, заключенный между супругами, отменяет действие совершенного до заключения этого наследственного договора совместного завещания супругов.

3. Совместное завещание супругов совершается гражданами, состоящими между собой в момент его совершения в браке (п.4 ст.1118 ГК РФ).

К супругам, совершившим совместное завещание, применяются правила гражданского законодательства о завещателе.

Совместное завещание супругов может включать в себя следующие последствия смерти каждого из супругов, в том числе наступившей одновременно:

завещать общее имущество супругов, а равно имущество каждого из них любым лицам;
любым образом определить доли наследников в соответствующей наследственной массе;
определить имущество, входящее в наследственную массу каждого из супругов, если определение имущества, входящего в наследственную массу каждого из супругов, не нарушает прав третьих лиц;
лишить наследства одного, нескольких или всех наследников по закону, не указывая причин такого лишения;
включить в совместное завещание супругов иные завещательные распоряжения, возможность совершения которых предусмотрена гражданским законодательством.

Совместное завещание супругов утрачивает силу в случае расторжения брака или признания брака недействительным как до, так и после смерти одного из супругов.

Один из супругов в любое время, в том числе после смерти другого супруга, вправе совершить последующее завещание, а также отменить совместное завещание супругов.

Если нотариус удостоверяет последующее завещание одного из супругов, принимает закрытое последующее завещание одного из супругов или удостоверяет распоряжение одного из супругов об отмене совместного завещания супругов при жизни обоих супругов, он обязан направить другому супругу в порядке, предусмотренном законодательством о нотариате и нотариальной деятельности, уведомление о факте совершения таких последующих завещаний или об отмене совместного завещания супругов.

(Информация об изменениях получена в правовой системе КонсультантПлюс)

Статья 1152 ГК РФ.

Принятие наследства. Комментарии

Гражданский кодекс Российской Федерации:

Статья 1152 ГК РФ. Принятие наследства

1. Для приобретения наследства наследник должен его принять.

Для приобретения выморочного имущества (статья 1151) принятие наследства не требуется.

2. Принятие наследником части наследства означает принятие всего причитающегося ему наследства, в чем бы оно ни заключалось и где бы оно ни находилось.

При призвании наследника к наследованию одновременно по нескольким основаниям (по завещанию и по закону или в порядке наследственной трансмиссии и в результате открытия наследства и тому подобное) наследник может принять наследство, причитающееся ему по одному из этих оснований, по нескольким из них или по всем основаниям.

Не допускается принятие наследства под условием или с оговорками.

3. Принятие наследства одним или несколькими наследниками не означает принятия наследства остальными наследниками.

4. Принятое наследство признается принадлежащим наследнику со дня открытия наследства независимо от времени его фактического принятия, а также независимо от момента государственной регистрации права наследника на наследственное имущество, когда такое право подлежит государственной регистрации.

Вернуться к оглавлению документа: Гражданский кодекс РФ часть 3 в действующей редакции

Комментарии к статье 1152 ГК РФ, судебная практика применения

Ряд разъяснений, посвященных вопросам принятия наследства, содержится в в пп. 13, 34, 35 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 29.05.2012 N 9 «О судебной практике по делам о наследовании». В частности, в постановлении указывается следующее.

Наследник становится собственником наследуемого имущества с момента его принятия

Наследник, принявший наследство, независимо от времени и способа его принятия считается собственником наследственного имущества, носителем имущественных прав и обязанностей со дня открытия наследства вне зависимости от факта государственной регистрации прав на наследственное имущество и ее момента (если такая регистрация предусмотрена законом).

Принятие части наследства означает принятие наследником всего причитающегося ему наследства

Принятие наследником по закону какого-либо незавещанного имущества из состава наследства или его части (квартиры, автомобиля, акций, предметов домашнего обихода и т.д.), а наследником по завещанию — какого-либо завещанного ему имущества (или его части) означает принятие всего причитающегося наследнику по соответствующему основанию наследства, в чем бы оно ни заключалось и где бы оно ни находилось, включая и то, которое будет обнаружено после принятия наследства. Совершение действий, направленных на принятие наследства, в отношении наследственного имущества, данному наследнику не предназначенного (например, наследником по завещанию, не призываемому к наследованию по закону, в отношении незавещанной части наследственного имущества), не означает принятия причитающегося ему наследства и не ведет к возникновению у такого лица права на наследование указанного имущества.

Право выбора принятия наследства по разным основаниям

Наследник, одновременно призываемый к наследованию частей одного и того же наследства, например по завещанию и по закону или в результате открытия наследства и в порядке наследственной трансмиссии, имеет право выбора: принять наследство, причитающееся ему только по одному из этих оснований, по нескольким из них или по всем основаниям, а наследник, имеющий право на обязательную долю в наследстве, кроме того, вправе потребовать удовлетворения этого права либо наследовать наравне с иными наследниками по закону.

Наследник, подавший заявление о принятии наследства либо заявление о выдаче свидетельства о праве на наследство без указания основания призвания к наследованию, считается принявшим наследство, причитающееся ему по всем основаниям.

Принятие наследства, причитающегося наследнику только по одному из оснований, исключает возможность принятия наследства, причитающегося ему по другим основаниям, по истечении срока принятия наследства (статья 1154 ГК РФ), если наследник до истечения этого срока знал или должен был знать о наличии таких оснований.

По спору о наследстве все наследники — соответчики

При разрешении споров по делам, возникающим из наследственных правоотношений, судам надлежит выяснять, кем из наследников в установленном статьями 1152 — 1154 ГК РФ порядке принято наследство, и привлекать их к участию в деле в качестве соответчиков (абзац второй части 3 статьи 40, часть 2 статьи 56 ГПК РФ).

В разделе 5 «Методических рекомендаций по оформлению наследственных прав» утвержденных решением Федеральной нотариальной палаты от 25. 03.2019, протокол N 03/19 содержатся следующие разъяснения:

Принятие наследства при наличии разных оснований призвания к наследованию

Принятие наследства по одному из оснований в пределах указанного срока не является отказом от наследства по другим основаниям. Этим правилом следует руководствоваться и в случаях, когда имело место фактическое принятие наследства.

При наличии разных оснований призвания к наследованию нотариус разъясняет наследнику возможность принятия им наследства по всем основаниям, по которым он призывается к наследованию, по нескольким из них или по одному выбранному им основанию.

Подробнее о принятии наследства см. раздел 5 «Методических рекомендаций»

В разделе 9 «Методических рекомендаций по оформлению наследственных прав» утвержденных решением Федеральной нотариальной палаты от 25.03.2019, протокол N 03/19 содержатся следующие разъяснения:

Оформление наследственных прав после наследников, принявших наследство, но не оформивших своих наследственных прав

Если принявший наследство наследник умер, не получив свидетельства о праве на наследство, принятое им наследственное имущество признается принадлежащим этому наследнику, и входит в состав наследства после его смерти (п. 4 ст. 1152 ГК РФ).

Такая ситуация возникает, например, когда в наследственном деле имеется или заявление о принятии наследства, или доказательства фактического принятия наследства наследником, умершим после открытия наследства.

В указанном случае открывается самостоятельное наследственное дело к имуществу наследника, принявшего наследство, но умершего, не получив свидетельства о праве на наследство.

Производство по указанному наследственному делу компетентен вести нотариус по месту открытия наследства, определяемому по правилам ст. 1115 ГК РФ, раздела 2 настоящих Методических рекомендаций.

Подробнее об особенностях оформления наследственных прав после наследников, принявших наследство, но не оформивших своих наследственных прав см. раздел 9 «Методических рекомендаций»

В п. 11 постановления Пленума Верховного Суда РФ N 10, Пленума ВАС РФ N 22 от 29.04.2010 «О некоторых вопросах, возникающих в судебной практике при разрешении споров, связанных с защитой права собственности и других вещных прав» содержатся следующие разъяснения:

Регистрация права собственности на недвижимое имущество за наследником в случае, когда право не было зарегистрировано за наследодателем

Право собственности на недвижимое имущество в случае принятия наследства возникает со дня открытия наследства (пункт 4 статьи 1152 ГК РФ)…

Наследник или вновь возникшее юридическое лицо вправе обратиться с заявлением о государственной регистрации перехода права собственности в орган, осуществляющий государственную регистрацию прав на недвижимое имущество и сделок с ним, после принятия наследства или завершения реорганизации. В этом случае, если право собственности правопредшественника не было зарегистрировано в Едином государственном реестре прав на недвижимое имущество и сделок с ним, правоустанавливающими являются документы, подтверждающие основание для перехода права в порядке правопреемства, а также документы правопредшественника, свидетельствующие о приобретении им права собственности на недвижимое имущество.

В п. 36 «Обзора судебной практики Верховного Суда РФ N 3 (2017)», утвержденного Президиумом Верховного Суда РФ 12.07.2017 года содержатся следующие разъяснения:

Государственный регистратор не вправе проверять обоснованность выдачи нотариусом свидетельства о праве на наследство

При осуществлении государственной регистрации прав на недвижимое имущество на основании нотариально удостоверенной сделки, свидетельства о праве на наследство проверка законности такого нотариально удостоверенного документа государственным регистратором прав не осуществляется.

…Если наследодателю (правопредшественнику) принадлежало недвижимое имущество на праве собственности, это право переходит к наследнику с момента открытия наследства.

Вступившим в силу с 1 января 2017 г. Федеральным законом от 13 июля 2015 г. N 218-ФЗ «О государственной регистрации недвижимости» установлено, что основанием для осуществления государственного кадастрового учета и (или) государственной регистрации прав является в том числе свидетельство о праве на наследство (п. 4 ч. 2 ст. 14).

При осуществлении государственной регистрации прав на недвижимое имущество на основании нотариально удостоверенной сделки, свидетельства о праве на наследство, свидетельства о праве собственности на долю в общем имуществе супругов проверка законности такого нотариально удостоверенного документа государственным регистратором прав не осуществляется (ч. 2 ст. 59 Федерального закона «О государственной регистрации недвижимости»).

Таким образом, приведенными правовыми нормами не предусмотрено право государственного регистратора проверять обоснованность выдачи нотариусом свидетельства о праве на наследство, а также ставить под сомнение возникающие в порядке наследования права, подтвержденные таким свидетельством.

Наследственные права иностранных граждан в Российской Федерации

Вопросы оформления наследственных прав иностранных граждан являются наиболее сложными в практике работы нотариусов, ведущих наследственные дела. Кроме прочего, это объясняется отсутствием должного правового регулирования в данной сфере, т.е. отсутствием подзаконных нормативных правовых актов в этой области права, в том числе на уровне Минюста России. Правовое положение иностранных граждан в Российской Федерации регулируется как правом страны, гражданином которой является иностранец, так и законодательством Российской Федерации, прежде всего Конституцией России, в соответствии с которой иностранные граждане и лица без гражданства пользуются в России правами и несут обязанности наравне с гражданами России, кроме случаев, установленных федеральным законом или международным договором РФ (ч. 3 ст. 62 Конституции России). Статья 2 Гражданского кодекса РФ специально закрепляет положение о том, что правила, установленные гражданским законодательством, применяются к отношениям с участием иностранных граждан, лиц без гражданства и иностранных юридических лиц, если иное не предусмотрено федеральным законом.

В соответствии с российским законодательством иностранные граждане могут иметь на праве собственности имущество и соответственно могут его завещать и наследовать на равных основаниях с гражданами Российской Федерации. В отношении наследования иностранцами в России никаких ограничений не установлено; им предоставляется право наследования независимо от того, проживают они в России или нет.

Предоставляя иностранным гражданам право наследования, российское законодательство никогда не предусматривало условия о взаимности.

И хотя ст. 1232 Гражданского кодекса РФ (как и ранее действовавшая ст. 162 Основ гражданского законодательства Союза ССР и республик) предусматривает возможность установления Правительством РФ ответных ограничений (реторсий) в отношении прав граждан государств, в которых имеются специальные ограничения прав российских граждан и юридических лиц, представляется, что эти ограничения не должны применяться к отношениям в области наследования и носят декларативный характер, поскольку нельзя признать справедливым ущемление прав частных лиц за действия государства.

Вместе с тем имеются прямые законодательные ограничения в отношении иностранных граждан (лиц без гражданства), установленные российским законодательством. Например, иностранцы не могут обладать на праве собственности земельными участками, находящимися на приграничных территориях, перечень которых устанавливается Президентом Российской Федерации (ст. 15 Земельного кодекса РФ). Поэтому, если в результате наследования наследником будет являться иностранный гражданин или лицо без гражданства, соответствующие земельные участки подлежат отчуждению в течение года со дня возникновения права собственности.

Те же последствия возникают для иностранных граждан и лиц без гражданства при наследовании ими земельных участков сельскохозяйственного назначения (ст. 5 и И Федерального закона «Об обороте земель сельскохозяйственного назначения»).

Гражданский кодекс РФ (раздел VI «Международное частное право») предусматривает, что применимое национальное право определяется в соответствии с международными конвенциями, в которых участвует Российская Федерация, а также в соответствии с двухсторонними соглашениями о правовой помощи, заключенными Российской Федерацией с рядом иностранных государств.

В тех случаях, когда такие международные договоры Россией с соответствующими странами не заключены, применяются нормы законов, и прежде всего Гражданского кодекса РФ. В этом случае если не удается установить применимое право, то последнее устанавливается по обычаям делового оборота, признаваемым в России (ст. 1186 ГК РФ).

Международные договоры признаются не только полноправными источниками российского права, но им отдается приоритет. Положения международных договоров и конвенций, участницей которых является Россия, были восприняты при разработке раздела VI ГК РФ «Международное частное право».

В международном частном праве при регулировании отношений с участием граждан часто встречаются ссылки на закон гражданства лица, закон места жительства лица. Эти ссылки нашли отражение в нашем законодательстве.

Теперь в ГК РФ впервые четко определен так называемый личный закон физического лица. Личным законом физического лица считается право страны, гражданство которой это лицо имеет.

Встречаются ситуации, когда лицо имеет два гражданства (России и другой страны), а порой и несколько гражданств. В этих случаях приходится решать вопрос о том, какой закон применять к правоотношениям с участием этого гражданина. Согласно ст. 1195 ГК РФ, если у человека несколько гражданств и одно из них российское, то применяться будет российское право. Если иностранный гражданин имеет место жительства в РФ, его личным законом является российское право.

Гражданская дееспособность физического лица определяется его личным законом (ст. 1197 ГК РФ).

По общему правилу отношения по наследованию определяются по праву той страны, где наследодатель имел последнее место жительства (ст. 1224 ГК РФ). Понятие места жительства лица дается в ст. 20 ГК РФ, согласно которой местом жительства признается место, где гражданин постоянно или преимущественно проживает.

Следующий вид коллизионной привязки — это закон места нахождения имущества.

Двухсторонняя коллизионная норма в отношении недвижимого имущества указывает на пределы применения как российского, так и иностранного права. Статья 1224 ГК РФ предусматривает, что наследование недвижимого имущества определяется по праву страны, где находится это имущество, а наследование недвижимого имущества, которое внесено в государственный реестр в России — по российскому праву.

По российскому законодательству способность лица к составлению и отмене завещания, в том числе в отношении недвижимого имущества, а также форма завещания или акта о его отмене определяются по праву страны, где завещатель имел место жительства в момент составления такого завещания или указанного акта. Вместе с тем учитывается и закон места заключения сделки. Завещание и акт его отмены не могут быть признаны недействительными вследствие несоблюдения формы, если она удовлетворяет требованиям законодательства места составления завещания или акта его отмены либо требованиям российского права.

Действующее российское законодательство специально предусматривает возможность принятия наследства через представителя (ст. 1153 ГК РФ). Подобной нормы в ГК РСФСР 1964 г. не существовало. Такой порядок очень благоприятен для принятия наследства наследником-иностранцем, поскольку он в большинстве случаев проживает вне пределов России.

Следует отметить, что почти все договоры о правовой помощи и консульские конвенции устанавливают специальные правомочия дипломатического или консульского представительства на территории одной из договаривающихся сторон по вопросам наследования. Дипломатический или консульский представитель имеет право представлять интересы граждан перед органами другой договаривающейся стороны без представления на это доверенности, если эти граждане не проживают на ее территории и не назначили уполномоченного.

В России действует шестимесячный срок принятия наследства со дня смерти наследодателя. В судебной практике срок для принятия наследства иностранцами продлевается по тем же основаниям, что и для российских граждан (например, если наследник не знал об открытии наследства или пропустил срок по другим уважительным причинам), а не в силу постоянного проживания наследника за границей или самого факта иностранного гражданства наследника.

Специальные постановления об исчислении срока для принятия наследства содержатся в договорах о правовой помощи с Болгарией (п. 4 ст. 39 договора), Венгрией (п. 3 ст. 44 договора) и Польшей (п. 3 ст. 46 договора). Как предусматривается в этих договорах, в тех случаях, когда наследодатели являлись гражданами соответствующих договаривающихся государств и умерли на территории другого государства, срок для принятия наследства будет исчисляться со дня уведомления дипломатического или консульского представителя о смерти наследодателя.

Существенными являются положения международных договоров и конвенций о незамедлительном уведомлении другой договаривающейся стороны, гражданином которой являлся умерший, о смерти наследодателя и доведении до сведения дипломатического или консульского представительства всех данных, которые известны в отношении наследников, отказополучателей, о составе и размере наследства, о наличии или отсутствии завещания, о том, какие меры приняты по охране наследства, и других сведений.

Аналогичные положения предусмотрены двухсторонними договорами о правовой помощи (например, договор России с Молдовой (ст. 46), Эстонией (ст. 46), Латвией (ст. 46), Литвой (ст. 46), Болгарией (ст. 36), Египтом (ст. 33), КНДР (ст. 40), Польшей (ст. 46) и т.д.).

Большое практическое значение имеет определение того, в компетенцию органов какой страны входит производство по делам о наследовании. Обычно в договорах о правовой помощи предусматривается, что производство дел о наследовании недвижимого имущества ведут учреждения юстиции страны, на территории которой находится недвижимость. В отношении движимого имущества возможны два варианта.

Ряд договоров о правовой помощи и правовых отношениях предусматривает, что производство по делам о наследовании движимого имущества компетентны вести учреждения юстиции договаривающейся стороны, на территории которой наследода тель имел последнее место жительства. Такой порядок установлен в договорах России с Чешской и Словацкой республиками (ст. 43), Литвой (ст. 45), Латвией (ст. 45), Эстонией (ст. 45), Молдовой (ст. 45), Египтом (ст. 32), а также в соответствии с Минской Конвенцией о правовой помощи и правовых отношениях стран СНГ (ст. 48).

Иные международные договоры предусматривают, что производство по делам о наследовании движимого имущества ведут учреждения юстиции страны, гражданином которой был наследодатель в момент смерти. Подобная норма закреплена в договорах России с Вьетнамом (ст. 38), Венгрией (ст. 40), КНДР (ст. 39), Болгарией (ст. 35), Польшей (ст. 45).

Вместе с тем в большинстве указанных договоров содержится оговорка: если все движимое наследственное имущество находится на территории договаривающейся стороны, где наследодатель не имел последнего места жительства или гражданином которой он не был, то по заявлению наследника или отказополучателя при согласии всех наследников производство по делу о наследовании ведут учреждения этой договаривающейся стороны.

Происходящие в России социально-экономические процессы обусловливают постоянный рост числа наследственных дел с участием иностранцев. Именно поэтому правовое регулирование в этой области права нуждается в совершенствовании, в связи с чем хотелось бы выразить надежду, что Министерство юстиции Российской Федерации наконец издаст соответствующие методические рекомендации. Это, безусловно, будет способствовать правильному применению законодательства и облегчит работу нотариусов.

Статья 1117 ГК РФ. Недостойные наследники. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

Ч.1 статьи 1117 ГК РФ

Однако граждане, которым наследодатель после утраты ими права наследования завещал имущество, вправе наследовать это имущество.

Ч.2 статьи 1117 ГК РФ

Ч.3 статьи 1117 ГК РФ

Ч.4 статьи 1117 ГК РФ

Ч.5 статьи 1117 ГК РФ

Правила настоящей статьи соответственно применяются к завещательному отказу (статья 1137). В случае, когда предметом завещательного отказа было выполнение определенной работы для недостойного отказополучателя или оказание ему определенной услуги, последний обязан возместить наследнику, исполнившему завещательный отказ, стоимость выполненной для недостойного отказополучателя работы или оказанной ему услуги.

Наследственная масса: понятие, состав

Отрасль права, связанная с регулированиемотношений в сфере наследования, представляет собой совокупность правовых норм, регулирующих причины возникновения соответствующих прав, категорию возможных правопреемников, порядок вступления в собственность имущества умершего. Очень часто люди, впервые сталкивающиеся с такой процедурой, теряются и не знают, как правильно в соответствии с законом оформить передачу прав, а главное, на что они могут претендовать.Основное определение, без которого невозможно было бы говорить об этой отрасли права, — это само наследство (наследственная масса, наследственная собственность). Поэтому важно знать и понимать, что входит в это понятие и из чего оно состоит.

Активное и пассивное наследование

Наследники получают не только имущество, но и некоторые обязанности родственника. Наследование как объект права возникает сразу после смерти лица, которому принадлежали переданные права и обязанности.Пока этого не произошло, потенциальное имущество наследников называется лежачим. Наследственная масса — это совокупность всех имущественных прав и обязанностей, которые принадлежали умершему гражданину при его жизни, и переходят в установленном законом порядке к правопреемникам. Все права на имущество, которым владел умерший, переходят к родственникам в собственность, а все обязательства умершего — в наследственную собственность. Обязательства родственников, принимающих имущество в собственность, по выплате долгов умершего вытекают из универсального правопреемства.

Наследование и общее имущество

Следует понимать, что в связи с тем, что супруги приобрели собственное имущество во время брака в целом, в случае смерти одного из них, только половина такого имущества переходит в собственность. правопреемники. Другая половина или определенная часть остается у живого супруга.

Что родственники могут получить в процессе наследования?

Согласно Гражданскому кодексу РФ, в наследство признается все имущество, вещи, права и обязанности (которые не связаны неразрывно с лицом).

Имущество, переходящее по наследству, можно разделить на три группы:

Само имущество как таковое, включая денежные сбережения и их эквиваленты.
Права умершего на имущество (имущество), в том числе права, которые принадлежали ему как предмету договорных отношений, возникших при жизни наследодателя.
Имущественные обязательства (заем, заем).

Наследникам важно заранее знать состав наследственной массы.Исходя из этой информации, можно рассчитать размер сбора, который необходимо уплатить, чтобы получить свидетельство о праве собственности. Наследственная масса содержит исчерпывающий перечень, стоит рассмотреть перечисленные группы более подробно.

Вещи и другое имущество

В состав имущества, передаваемого правопреемникам, как правило, входит недвижимое имущество: дом, дача, квартира, автомобиль, земельный участок, а также предметы домашнего обихода и денежные сбережения.

Наследственная масса, особая доля которой личные предметы, предметы комфорта и удобства (мебель, техника, посуда) передаются тем наследникам, которые независимо от их порядка проживали совместно с умершим более одного года, а также пользовались ими. вместе с ним в течение жизни для удовлетворения повседневных бытовых нужд.Либо они не жили вместе, но принимали участие в ведении общего хозяйства с умершим, и в этой связи они использовали предметы домашней утвари вместе с наследодателем. Если таких граждан нет, то предметы домашнего обихода входят в общую унаследованную массу.

Перечислению подлежат денежные сбережения на депозитах, а также ценные бумаги. Очень важно, чтобы последняя фигурировала в описи нотариуса при составлении завещания, иначе будет сложно доказать наличие ценных бумаг, принадлежащих умершему. Если акции передаются по наследству, то наряду с общими правами передаются и неимущественные права, например, право голоса на собрании акционеров. Это означает, что при наследовании акций правопреемник приобретает не только имущественные, но и неимущественные права.

Что касается денежных вкладов, то они являются наследниками в общем порядке, за исключением случаев, когда умерший сделал распоряжение о депозите при жизни, так что он был передан определенному лицу или государству.

Современное российское законодательство предусматривает случай, когда умерший гражданин уже успел подать документы на приватизацию квартиры, которая была должным образом зарегистрирована, но в связи со смертью не было получено свидетельство о праве собственности.В таких случаях неприватизированная квартира может быть юридически объектом правопреемства, удовлетворяя интересы потенциальных наследников.

Объекты, строительство которых не завершено, также могут быть частью наследования. Для этого необходимо, чтобы объект имел свидетельство о праве собственности.

Договорные права умершего

Права гражданина, состоявшего договорными отношениями, переходят к наследникам. Например, умерший при жизни состоял в трудовых отношениях и не успевал получать заработную плату за отработанные им дни.После смерти наследники имеют право получить свои деньги от работодателя. Если кто-то причинил вред имуществу умершего, то право на возмещение вреда также переходит к родственникам. Если вред причинен здоровью наследодателя, то право на возмещение вреда наследникам не передается. Это связано с тем, что в данном случае это право принадлежит только лицу, которому был причинен вред. Согласно ГК РФ, наследство не может быть неразрывно связано с личностью умершего.

Кредитные и прочие финансовые обязательства

Особую категорию наследства составляют долги — денежные и прочие. Однако правопреемник несет неполную ответственность за возврат долгов умершего, но только исключительно в пределах наследства масс, пропорционально полученному имуществу. Такой человек освобожден от уплаты долгов своим личным имуществом. Бывает и обратная ситуация: наследодатель при жизни давал ссуду, но заемщик не успел вернуть ему деньги из-за смерти своего кредитора.В этом случае наследники вправе подать соответствующий иск о включении имущества в наследственную массу. То есть долг по желанию наследников также может переходить в общую собственность. Здесь вам понадобятся доказательства наличия таких документов — документы, подтверждающие наличие должника (постановление суда), тогда наследственная масса, по которой был подан иск, может быть увеличена.

Заключение

Современное российское законодательство сокращает минимальный перечень ограничений, препятствующих передаче имущества правопреемникам.В этом есть однозначный плюс: наследодатель, например, еще при жизни становится заинтересован в развитии своего предпринимательского дела, потому что чем выше прибыль, тем больше ему близких людей после его смерти.

Таким образом, наследодатель может позаботиться о материальном благополучии потенциальных наследников, но практика, когда государство по закону передает имущество умершего (вымогательство), становится все более редкой.

Унаследованные споры | Юридические решения

Гарантируем высокое качество услуг по разумной цене.

Выполняйте задания в кратчайшие сроки, чтобы гарантировать результат.

Споры наследственного характера считаются наиболее сложными делами в гражданском праве. В них происходит столкновение как имущественного интереса на объекты наследства, так и морального личного интереса родственников наследодателя. При принятии наследственного имущества между наследниками возникают разногласия по поводу других лиц, имеющих право на наследство, наследников и нотариуса.

Наследование — уступка по имени умершим наследодателем прав и прямых обязанностей (наследства) другому лицу (наследнику). В наследстве сочетаются все права и обязанности, которые были у наследодателя на момент смерти наследодателя и не были завершены до его смерти.

Почему мы?

Наша компания работает на рынке предоставления услуг правового характера во многих областях права уже в течение нескольких последних лет. И именно поэтому в коллективе юридической компании «Legal Solutions» есть высококвалифицированные и грамотные юристы для многих областей права, в число которых входит унаследованный бизнес.Наши специалисты готовы оказать вам профессиональную юридическую помощь и восстановить нарушенные вами законы о наследстве.

Наиболее частые споры наследственного характера:

Разделы имущества, являющиеся наследственными;
Разногласия между наследниками в вопросах, касающихся раздела между вами и мной частей унаследованного имущества;
Возобновление пропущенного срока и определение дополнительного срока для принятия наследства;
Признания наследника незаконными, за исключением его из списка наследников;
Определение и доказательства факта принятия наследства;
Оспаривание завещания, определение доли наследника;
Установление решением суда факта родства и иных весомых юридических фактов, которые потребуются для принятия наследства.

Признание права собственности на имущество в порядке наследования при отсутствии документов на данное имущество и др.

Из чего состоят унаследованные отношения

Не многие знают, что наследство содержит не только права, но и все обязанности, которые присутствовали у наследодателя в момент его смерти и не были исполнены.

Адвокат по вопросам наследственного характера должен разъяснить наследникам все вопросы, касающиеся вступления в наследство, куда это необходимо для этого применить, какие права и обязанности появятся после вступления в наследство, порядок вступления, кто еще может обладать правом наследования имущества умершего и другие вопросы.

Унаследованные наследники, как правило, возникают при переходе прав и обязанностей от умерших к наследникам.

В настоящее время наследственные правоотношения регулируются 6-й книгой ГК Украины «Наследственное право».

Согласно ст. 1218 ГК Украины, в наследство объединяют все полномочия, вместе с обязанностями, которые были у наследодателя, принадлежавшие ему в момент открытия наследства и не заканчивающиеся до его смерти.

Права и обязанности наследодателя не входят в число наследственного имущества, неразрывно с ним ограничены:

Личные неимущественные права;
Создание обществ, организаций, право на участие в объединениях граждан, если иное не указано в учредительных документах;
Право на возмещение вреда, причиненного при травмах или иных травмах;
Права на алиментные, пенсионные и другие выплаты, определенные законодательством;
Права и обязанности кредитора и должника, установленные ст. 307 ГК Украины;
Наследование происходит по закону или на основании завещания;
Фактическое принятие наследства по совместному проживанию с наследодателем;
Выступление поверенного в нотариальной конторе о принятии наследства.

К значимости терминов и ДАТС

Исковая давность, применяемая по оспариванию завещания о праве на наследство, равное 3-м годам. Для вступления в наследство после смерти наследодателю дается полгода. Срок, через который можно обжаловать в суде исковое заявление о принятии наследства после смерти наследодателя, составляет полгода, но до истечения этого срока необходимо обратиться к нотариусу.

На основании ст. 1268 ГКУ, нельзя принять наследование частичное, либо со сроками.Наследник должен принять наследство в полном размере и нести все риски, которые могут быть связаны с отягощением (аналогично ст. 548 старого ГК УКРАИНЫ 1963 г.).

Согласно ст. 1296-1297 ГКУ наследник обязан обратиться к нотариусу для получения справки о правопреемстве прав на недвижимое имущество и безоговорочно срок совершения таких действий.

Однако, если этого документа на наследника нет, отказать в возбуждении дела в суде на основании своего основания не может.

Алгоритм действий юридической компании «Legal Solutions» по защите Ваших нарушенных наследственных прав:

Осуществление консультирования клиента по любым вопросам наследственного права.
Помощь Клиенту заключается в определении порядка действий для принятия и оформления наследства.
Разработка всех необходимых документов.
Защита находится в суде (в нее также включена апелляционная, апелляционная судебная инстанция).

Что получит клиент после оказания услуги — постановление, вступающее в законную силу, полностью восстанавливает Ваши законы о наследстве.

Дополнительные услуги Клиентам — оформление права собственности на недвижимость.

ЗАКАЗАТЬ
УСЛУГА

Оставьте заявку и мы
скоро с вами свяжемся!

Паттерны наследования транскриптома у гибридных цыплят и их родителей, выявленные с помощью анализа экспрессии

Секвенирование и картирование

Геномы 23 особей были секвенированы с использованием библиотек кДНК.Чтения, полученные из прогонов Illumina, изначально были обрезаны, чтобы удалить некачественные чтения. После обрезки мы получили в среднем 22,8, 17,8 и 21,3 миллиона отображаемых считываний на человека в мозге, печени и мышцах, соответственно.

Мы повторно секвенировали родительские геномы, а затем реконструировали четыре родительских генома в качестве заменителей эталонного генома курицы. Эти родительские геномы использовались для картирования следующих чтений и вызова SNP. SNP были отфильтрованы, и для оценки ASE использовались только те SNP, которые поддерживались более чем 10 чтениями.После фильтрации мы получили чтения для 988 аутосомных генов, покрытых 2564 SNP, и 81 Z-сцепленного гена, покрытого 312 SNP в головном мозге; 679 аутосомных генов, покрытых 1758 SNP, и 60 Z-сцепленных генов, покрытых 235 SNP в печени; и 961 аутосомный ген, покрытый 2677 SNP, и 76 Z-сцепленных генов, покрытых 248 SNP в мышцах.

Расхождение в экспрессии между несушками и бройлерами

Мы сравнили уровни экспрессии генов у птиц белого леггорна и корнуолла, используя анализ edgeR ³⁴, и результаты были использованы для определения дивергенции экспрессии между бройлерами и несушками.Наконец, мы получили результаты анализа дифференциальной экспрессии для каждой из трех исследованных тканей (рис. 3). Большинство генов DE имели менее чем двукратную разницу в экспрессии, указывая на то, что дивергенция родительской экспрессии незначительна. После фильтрации мы получили 24267 генов, обнаруженных в ткани мозга как мужчин, так и женщин, при этом количество генов с повышенной и пониженной регуляцией составило 104 (0,43%) и 91 (0,37%), соответственно (FDR <0,05). Количество генов, обнаруженных в печени и мышцах, составило 20943 и 22705, из них 1502 (7.17%) активированных и 1704 (8,14%) подавляющих генов в печени и 1505 (6,63%) экспрессированных и 1118 (4,92%) подавленных генов в мышцах (FDR <0,05). Эти результаты показали, что в целом нет явного расхождения экспрессии в мозге между несушками и бройлерами. Напротив, мы обнаружили значительную дивергенцию экспрессии в мышцах и печени, и эти закономерности также можно увидеть по степени дисперсии на графике дивергенции экспрессии (рис. 3).

Рисунок 3 График

MA, суммирующий дивергенцию экспрессии между родительскими слоями и бройлерами мужского мозга ( A ), женского мозга ( B ) и ( C ) мужской печени и ( D ) женская печень и ( E ) мужская мышца и ( F) женская мышца. LogFC указывает изменение кратности с использованием данных с логарифмическим преобразованием. Положительное значение logFC указывает на то, что родительский слой имеет более высокую экспрессию, чем родительский бройлер, тогда как отрицательные значения показывают, что родительский уровень имеет более высокое выражение, чем родительский слой. LogCPM представляет собой логарифмическую кратность в счетах на миллион. Синие горизонтальные линии указывают на двукратные изменения экспрессии, а красные точки представляют гены, регулируемые в значительной степени вверх или вниз.

Классификация паттернов наследования транскриптомов

После нормализации и фильтрации данных мы получили 15810, 14864 и 15390 генов, которые удовлетворяли критериям фильтрации для мозга, печени и мышц.Возможно, что уровень экспрессии определенного гена равен нулю для всех людей в группе, и в этом случае в выходных результатах была присвоена классификация «0». Поскольку мы удалили эти нестатистические результаты, количество генов в одной и той же ткани в разных группах немного отличается в нашей окончательной статистике классификации.

Мы использовали диаграммы рассеяния, чтобы визуально представить отношения между уровнями экспрессии гибридов F ₁ и их двух родителей (рис.4). Добавка указывает гены, экспрессия которых у гибридов находилась между уровнями экспрессии двух родителей. Гены были классифицированы как Cor-доминантные или WL-доминантные, когда уровень экспрессии у гибридов был подобен только уровню экспрессии соответствующего родителя. Гены, экспрессия которых у гибридов была выше или ниже, чем у обоих родителей, рассматривались как сверхдоминантные и недодоминантные, соответственно. На основании статистических результатов (таблица 1) консервативные гены составили наибольшую долю обнаруженных.Этот высококонсервативный паттерн был особенно очевиден в ткани мозга, в которой более половины всех генов, 8754 (57,2%), 8688 (56,5%), 8389 (54,7%) и 7733 (50,8%), показали консервативную экспрессию в группы MC, FC, MR и FR соответственно. Доля аддитивных генов была сравнительно небольшой, составляя 5,3%, 9,6% и 7,3% от общего количества в головном мозге, печени и мышцах после усреднения по четырем группам. Мы обнаружили значительную разницу в количестве неправильно экспрессируемых (сверх- и недодоминантных) генов среди трех тканей (тест Краскела-Уоллиса, P-значение <0.05). Доминантные гены показали более выраженную Cor-подобную экспрессию, чем WL-подобную экспрессию в ткани мозга (тест Манна-Уитни, P-значение <0,05), тогда как не было никакой разницы между количеством WL-доминантных и Cor-доминантных генов в печени [Mann –Тест Уитни, P-значение = 0,88 (> 0,05)]. Интересно, что в мышцах гены демонстрировали больше Cor-подобной экспрессии, чем WL-подобной экспрессии в группах MC и FC (перекрестные группы), но противоположный паттерн в группах MR и FR (реципрокные перекрестные группы).

Рис. 4

Диаграммы рассеяния, представляющие различные шаблоны наследования.На графиках сравниваются различия в экспрессии генов между гибридом F ₁ и генами родительских пород для ( A – D ) четырех групп (MC, MR, FC, FR) в головном мозге и ( E– H ) четыре группы в печени и ( I – L ) четыре группы в мышцах. ( M ) Точки разного цвета представляют разные категории наследования.

Таблица 1 Статистический результат классификации наследования в головном мозге, печени и мышцах.

В головном мозге было 5426 генов с одинаковым типом наследования во всех четырех группах, среди которых 5138 генов (94.7%) были законсервированы. Точно так же было 1851 и 1361 ген, которые показали одинаковый способ наследования в печени и мышцах, при этом 1252 (67,6%) и 1054 (77,4%) гена были консервативными (рис. 5). Количество этих генов в тканях печени и мышц было явно ниже, чем в ткани мозга. Эти результаты также показали, что большинство генов стабильно экспрессировались среди четырех групп, которые были законсервированы, и эта закономерность была более заметной для генов в головном мозге.

Рисунок 5

Четырехсторонняя диаграмма Венна, иллюстрирующая статистические результаты режимов наследования в четырех группах (MC, MR, FC и FR), соответствующих ( A ) мозгу и ( B ) печени и () C ) мышца.Число в каждом цветовом блоке указывает количество генов для различных паттернов наследования в одной или нескольких группах.

Анализ ASE доминантного

Для оценки ASE данные РНК-Seq потомства были сопоставлены с геномами двух родителей, и был использован порог для фильтрации неквалифицированных SNP (нормализованные чтения <10). Мы выполнили те же процедуры нормализации и фильтрации для данных ASE, как описано выше.

Чтобы определить взаимосвязь между паттерном экспрессии аллелей специфической экспрессии и родительской экспрессией доминантных генов, мы применили тест, который сравнивал соотношение экспрессии между родительскими породами (Cor / WL) и двумя аллелями гибридов F ₁ в трех исследованных тканях всех групп с использованием данных, преобразованных в журнал.По уровню экспрессии родительских пород доминант был разделен на два паттерна: Cor> WL и Cor 1 и их родительской экспрессией (значение P <0,05, тест Пирсона, дополнительная таблица S1). Кроме того, в двух случаях Cor> WL и Cor WL) и 1,0971 (Cor WL) и 0,0233 (Cor Рисунок 6

Корреляция экспрессии Cor и WL у родителей и двух аллелей гибрида для доминантного наследования. Доминантный паттерн был разделен на ( A ) Cor> WL и ( B ) Cor

Аннотация функции гена

Для обеспечения точности до аннотации функции генов DE, если какой-либо из этих генов показал одинаковый режим в двух или более группах в ткани, эти гены будут рассматриваться как показывающие этот режим наследования в соответствующая ткань.DAVID использовался для аннотирования генов различных мод в трех тканях, и мы определили функции генов со значительным обогащением путем фильтрации (FDR <0,05, рис. 7).

Рисунок 7

Значительно улучшенные биологические функции генов DE в ( A ) головном мозге, ( B ) мышцах и ( C ) печени.

После классификации с использованием вышеупомянутого шага мы обнаружили, что гены 859, 1673, 1446 и 1992 демонстрировали аддитивную, доминантную Cor, доминантную WL и неверно экспрессируемую экспрессию в головном мозге, тогда как соответствующие числа в печени и мышцах были 1468 , 2931, 2845 и 3038, и 1042, 3138, 2675 и 3421.Как показано на рис. 7, функция значительно обогащенных генов слева направо расположена в порядке возрастания значения FDR (значимость обогащения убывает) в каждом режиме.

Среди результатов аннотации мы обнаружили, что больше генов DE были обогащены функциями мембраны, трансмембраны и сигнала, чем любые другие биологические функции. Кроме того, мы обнаружили, что биологические функции были более значительно обогащены (FDR <0,05) неверно экспрессируемыми генами, чем при других способах.Однако для доминантной экспрессии WL в мышцах гены DE не были значительно обогащены, и эти гены были связаны с множеством разнообразных биологических функций.

Эпигенетическая наследственность предрасположенности к раку у млекопитающих между поколениями

Благодарим вас за отправку вашей статьи под названием «Эпигенетическая наследственность предрасположенности к раку у млекопитающих» для экспертной оценки по адресу eLife . Ваша статья была оценена двумя рецензентами, а оценка проводилась под наблюдением редактора-рецензента и Кевина Штрула в качестве главного редактора.

Резюме:

В рукописи Lesch et al. Описывается, как устранение h4K27me3 demethylase UTX в зародышевой линии самцов мышей приводит к поздним фенотипам (заболеваемости опухолями) у потомства генетически дикого типа. Поскольку Utx кодируется на X-хромосоме, потомство самцов от самцов, несущих специфичную для половых клеток делецию Utx, является генетически диким типом и имеет нормальную зиготическую экспрессию Utx. Авторы показывают, что такое потомство несколько снизило долгосрочную выживаемость, связанную с увеличением заболеваемости широким спектром опухолей.Заболеваемость опухолями, по-видимому, усиливается в потомстве F2 после прохождения через Utx-дефицитную мужскую зародышевую линию F1, но не через промежуточную Utx-эффективную зародышевую линию. Что касается молекулярных коррелятов, авт. Сообщают об изменении профилей обогащения h4K27me3 в круглых сперматидах и сперматозоидах, при этом сайты измененного h4K27me3 также обнаруживают увеличение метилирования ДНК. Чтобы установить возможную связь между измененным эпигенетическим профилем в сперматозоидах с более поздними фенотипами у потомства, они проводят РНК-seq и RRBS в костном мозге контрольного и «cKO» потомства, как больных, так и пресимптомных, выявляя некоторое перекрытие между дифференциальным метилированием в сперматозоидах. и эти ткани.Наконец, они идентифицируют кандидаты на связывание факторов транскрипции в «постоянных DMR» и приводят убедительные доводы в пользу их ассоциации с фенотипами. Несмотря на то, что это интересный отчет, два эксперта-рецензента выразили в значительной степени частично совпадающие опасения, которые необходимо будет рассмотреть в подробном пересмотре.

Существенные изменения:

1) Дизайн разведения, оценка продолжительности жизни и заболеваемости опухолями:

Продолжительность жизни и заболеваемость опухолями оценивали в потомстве F1 от 3 самцов Utx cKO и 2 контролей.Авторы объединяют данные из трех мутантных «линий» вместе, а также для контроля. Однако данные (поколение F1 и мутант F2) должны быть представлены для каждой отдельной линии, как показано на рисунке 2 — рисунок в приложении 2 для контролей F2. Важно знать, какова пенетрантность повышенной восприимчивости к раку (то есть поражено ли потомство всех самцов одинаково, или показатели различаются в зависимости от предка?). Связь между заболеваемостью опухолями и изменениями метилирования ДНК должна быть хорошо представлена в контексте родословных отношений.Последний пункт актуален, поскольку авторы предполагают, что отцы cKO передают своим потомкам измененную эпигенетическую информацию, влияющую на их здоровье.

животных F2 происходят от одного дедушки и бабушки. В связи с вышеизложенным, этого недостаточно для оценки изменчивости и значимости наблюдаемого фенотипа. Кроме того, является ли это животное одним из трех, используемых для создания F1? Наконец, допустимо ли сравнивать Utx F2 с управлением F1? Работа на смешанном фоне требует скорее большего, чем меньшего количества родословных.

Модель на мышах, использованная в этом исследовании, индуцирует делецию UTX в сперматогенных клетках-предшественниках за много недель до образования круглых сперматид и сперматозоидов, которые были профилированы в этом исследовании. Примечательно, что авторы механистически связывают предполагаемые изменения в h4K27me3 в круглых сперматидах и сперматозоидах с изменениями метилирования ДНК, наблюдаемыми в сперматозоидах. К сожалению, авторы не подняли вопрос, на какой стадии сперматогенеза (пролиферирующие сперматогонии, мейотические сперматоциты или гаплоидные сперматиды) дефицит UTX изменяет уровни h4K27me3 и, как следствие, вызывает изменения в метилировании ДНК.Распределение по всему геному, наблюдаемое в дифференцированных сперматидах для h4K27me3, вероятно, не отражает распределения в сперматогониях, стадии, которая, как хорошо известно, подвержена метилированию ДНК de novo. Более того, так как независимые от деметилирования функции описаны (и цитируются) для Utx, сообщаемые изменения в метилировании ДНК могут не иметь механистической связи с h4K27me3.

Следовательно, концептуально не вполне уместно делать механистические выводы без изучения половых клеток с более ранних стадий, таких как сперматогонии.Таким образом, результаты являются корреляциями и не обеспечивают достаточного понимания механистических зависимостей между двумя метками хроматина. Следовательно, работа была бы значительно усилена, если бы авторы включили ChIPs в более ранние половые клетки, такие как сперматогонии.

2) Молекулярная характеристика:

При анализе, представленном на Рисунке 3, очень неясно, действительно ли изменяется h4K27me3 и каковы статистически значимые изменения в распределении метки.Одной копии для ChIP-seq недостаточно, учитывая техническую вариативность метода, поэтому важно выполнить по крайней мере дубликаты или трижды. Аналогичным образом, отдельные повторы также должны быть представлены и коррелированы (т. Е. Корреляции между повторами контролей, Utx cKO и сравнения контроль-мутант). Какие области статистически значимо по-разному помечены h4K27me3 (h4K27me3 — ввод, без коррекции исходного уровня) между мутантными и контрольными образцами при взятии двух контрольных и мутантных образцов в качестве отдельных мер? Эти анализы необходимо представить.Наконец, поскольку в эксперименте ChIP-seq отсутствуют соответствующие меры для получения информативных количественных данных (например, использование всплесков хроматина для нормализации эффективности IP, штрих-кодирование входящего хроматина), авторам необходимо проявлять консервативность при вызове дифференциально маркированных областей.

Глобальное увеличение h4K27me3 в сперматозоидах Utx, cKO и круглых спермидах дополнительно заявлено на основании рисунка 3B. Количественная оценка, стоящая за этой цифрой, сомнительна, учитывая, что нормализованные по вводу счетчики на плитку, похоже, не нормализованы по размеру библиотеки и, следовательно, могут отражать различия в общем количестве чтений.Чтобы заявить о глобальном увеличении h4K27me3, авторам необходимо дополнить данные вестерн-блоттингом. Точно так же авторы ссылаются на возможное умеренное распространение метки в областях, окружающих плитки с самым высоким сигналом h4K27me3 (рис. 3D-E). Это может отражать технические артефакты, такие как смещение GC, а не быть биологическим, и, похоже, не наблюдается в круглых сперматидах (Рисунок 3 — приложение к рисунку 6).

Напротив, данные RRBS были выполнены с соответствующим количеством образцов и типов тканей.Как и в случае с данными ChIP, также должна быть представлена изменчивость среди контролей и мутантов в сперматозоидах и соматических тканях. Кроме того, RRBS на соматической ткани потомства F1 должен быть коррелирован с соответствующим отцом. Рисунок 4H показывает, что стойкие DMR значительно ближе к энхансерам, чем другие покрытые области («Все»), и, тем не менее, в среднем находятся на расстоянии нескольких тысяч пар оснований. Как авторы механически связывают относительно удаленные DMR с измененной функцией энхансера?

Наконец, авторы утверждают, что небольшое усиление метилирования ДНК при постоянных DMRs может влиять на связывание CpG-чувствительного TF, такого как идентифицированные факторы ETS, и приводят пример на Рисунке 5.Однако транскрипционные эффекты незначительны (10 генов с нарушенной регуляцией), и, несмотря на демонстрацию повышенных уровней метилирования ДНК CpG, содержащего мотив ELK1 (фиг. 5C), экспрессия гена существенно не изменяется (фиг. 5D). Более сильные транскрипционные изменения в гистиоцитарной саркоме Utx F1 могут отражать характер опухоли и не быть связаны сами по себе с основными причинами. Таким образом, приведенный пример не подтверждает выводы авторов.

3) Дифференциальное метилирование в сперматозоидах и постоянных DMR:

Наличие дополнительного молекулярного коррелята для «проверки» данных ChIP-seq важно, а метилирование ДНК является очевидным, учитывая, что метилирование ДНК и обогащение h4K27me3 являются взаимоисключающими в некоторых геномных контекстах, и метилирование могло бы обеспечить более «стабильное» модификация в потомство. Но вызывает недоумение то, что сайты в сперматозоиде Utx cKO с потерей и увеличением h4K27me3 оба представляют повышенное метилирование ДНК (рис. 3F).Есть ли у авторов объяснение этому парадоксальному эффекту?

Подразумевается, что «постоянные» DMR между спермой и соматическими тканями F1s являются сайтами, устойчивыми к эпигенетическому репрограммированию в раннем развитии. Основным препятствием для сохранения метилирования, происходящего из гамет, является доимплантационное эпигенетическое репрограммирование, при котором наблюдается существенное стирание метилирования ДНК, особенно хромосом, полученных из сперматозоидов. Даже с учетом правильного комментария авторов о том, что усиление метилирования ДНК является «частичным» и, следовательно, варьируется в зависимости от сперматозоидов, казалось бы, очень осуществимым экспериментом, учитывая величину эффектов метилирования, было бы провести анализ метилирования одиночной бластоцисты (RRBS?), Чтобы продемонстрировать, действительно ли действительно существует стойкость, и она, вероятно, варьируется в зависимости от эмбриона.

[Примечание редакции: до принятия были запрошены дополнительные исправления, как описано ниже.]

Благодарим вас за повторное представление вашей работы под названием «Эпигенетическая наследственность предрасположенности к раку у млекопитающих» для дальнейшего рассмотрения на eLife . Ваша исправленная статья была положительно оценена Кевином Штрулом (старшим редактором), редактором-рецензентом и двумя рецензентами.

Рукопись была улучшена, но есть некоторые оставшиеся проблемы, которые необходимо решить перед принятием, как указано ниже (в ходе обсуждения рецензент 1 указал, что они поддерживают все комментарии, предоставленные рецензентом 2).

Мы по-прежнему считаем, что данные h4K27me3 следует повторно проанализировать, как было предложено рецензентами. Текущий анализ недостаточно учитывает (возможно, техническую) изменчивость между образцами. Сравнение результатов этих различных контрастов с данными метилирования ДНК может привести к более сбалансированной интерпретации данных h4K27me3. Для ясности я привожу ниже подробные комментарии, сделанные рецензентами.

Рецензент № 1:

Авторы улучшили рукопись, включив в нее несколько рекомендаций рецензентов.К сожалению, запрос дополнительных данных RRBS у эмбрионов для консолидации исходных данных об эпигенетическом наследовании не был реализован.

Общим критическим моментом исследования является воспроизводимость некоторых данных. На основании ревизии несколько пунктов остаются открытыми:

Рисунок 1 — приложение к рисунку 8: частота опухолей у потомков контрольных и мутантных производителей варьируется. Настоятельно рекомендуется обсудить это более подробно в рукописи. Для большей ясности на этом дополнительном рисунке необходимо указать количество потомков на одного производителя.

Рис. 2B: Есть ли какая-либо научная причина для исключения данных о выживаемости контрольных животных F2, которые в некоторой степени являются временными контрольными животными Kdm6a F2?

Рис. 2C – 2F: этому обозревателю неясно, почему данные о заболеваемости опухолями для данных Kdm6a F1 и F2 статистически связаны и обсуждаются только с контрольными данными F1, но не с контрольными данными F2. Отсутствие современных «внешних» элементов управления данными F2 вызывает крайнюю озабоченность.

Рисунок 3B.Данные вестерн-блоттинга наглядно демонстрируют, что уровни h4K27me3 увеличиваются в образцах семенников с дефицитом Kdm6a зародышевой линии. Хотя это хорошее подтверждение модели на мышах, оно, однако, не усиливает исходный аргумент об увеличении уровней занятости h4K27me3 в сперматозоидах с дефицитом Kdm6a , для которых должен был быть проведен вестерн-блоттинг сперматозоидов.

Рисунок 3 — дополнения к рисункам 2 и 3 демонстрируют, что данные h4K27me3 зашумлены и что уровни обогащения варьируются в зависимости от условий и повторов.В настоящее время авт. Используют подход, чтобы называть регионы дифференциально метилированными, когда они дифференциально метилированы в двух парных условиях. Учитывая высокий уровень шума, необходим более строгий подход, в котором также учитываются различия между двумя контрольными образцами и между двумя мутантными образцами. Более того, при обмене контрольными и мутантными образцами в двух парных сравнениях, наблюдают ли одни и те же области, которые должны быть обогащены или истощены h4K27me3 в мутанте по сравнению с контролем?

Результаты таких дифференциальных анализов, проверяющих несколько контрастов, улучшат интерпретацию результатов, особенно по сравнению с данными метилирования ДНК.

Непонятно, что авторы подразумевают под термином «уплощение h4K27me3». Пожалуйста, объясните лучше в тексте.

Для каждого показателя метилирования ДНК укажите, сколько образцов было использовано для построения шкалы ошибок.

Рецензент № 2:

Авторы внесли изменения, которые устраняют некоторые из моих опасений. Я приветствую повышенную прозрачность результатов, например, отображение кривых выживаемости для F1, разделенных по производителям.

Остается проблема в анализе ChIP-seq (из-за того, что не были включены элементы управления всплесками) и интерпретациях, предлагаемых как в разделе «Результаты», так и в разделе «Обсуждение».

«Тайлы с самым высоким общим сигналом h4K27me3 показали парадоксальную потерю h4K27me3 в Kdm6a cKO». Но это именно то, что вы можете ожидать, если произойдет глобальное увеличение h4K27me3 из-за удаления деметилазы h4K27me3. Удержание h4K27me3 в областях, из которых он обычно удаляется KDM6A во время сперматогенеза, приведет к «искусственному» снижению сигнала h4K37me3 в данных ChIP-seq в областях, которые обычно сохраняют его и не являются сайтами KDM6A -опосредованное деметилирование.

«Этот эффект подразумевает уплощение h4K27me3 в отдельных сперматозоидах или повышенную вариабельность размещения h4K27me3 между сперматозоидами». Я не слежу за логикой этого утверждения. В отдельных сперматозоидах в каждой позиции есть одиночные нуклеосомы (если они сохраняются), так как же сигнал сглаживается в отдельных сперматозоидах? Я думаю, что важно, чтобы авторы предоставили альтернативную интерпретацию, согласно которой «уплощение» могло быть «техническим» артефактом подавления высоты пиков из-за увеличения сигнала h4K27me3 во всем геноме.Это не умаляет возможности того, что существует подлинное «распространение» сигнала h4K27me3 в cKO по регионам, из которых он обычно удаляется действием KDM6A .

«Мы пришли к выводу, что потеря KDM6A нарушает нормальное отложение h4K27me3 во время сперматогенеза». Учитывая активность KDM6A , это кажется неправильным выражением: «осаждение» предполагает активный процесс. Было бы лучше сформулировать это как «нарушает нормальную картину распределения h4K27me3…».

Обсуждение начинается с утверждения об абляции Utx , ведущей к «перераспределению» метки h4K27me3 и «дестабилизации метки h4K27me3, оставляя области, обычно помеченные h4K27me3, уязвимые для метилирования ДНК». Конечно, есть несколько механизмов, с помощью которых могло произойти наблюдаемое влияние на метилирование ДНК, но это действительно кажется довольно странным и слабым утверждением. Простейшая модель должна заключаться в том, что при удалении UTX должны оставаться нетронутыми области h4K27me3, которые обычно не изменяются во время сперматогенеза, но приводили к увеличению h4K27me3 в областях, в которых h4K27me3 обычно перевертывается действием UTX.Это можно рассматривать как сайты эктопического h4K27me3 или, возможно, расширения его распределения.

В Обсуждении есть четкое заявление: «На ранней стадии доимплантационного развития, когда большая часть метилирования ДНК удаляется из отцовского генома, некоторые из этих гиперметилированных областей сопротивляются репрограммированию, так что метилирование сохраняется в соматических тканях». Поскольку авторы решили не проводить анализ метилирования в доимплантационных эмбрионах, я рекомендую им включить существенное предостережение о том, что они напрямую не показали, что существует постоянство измененного метилирования в течение периода репрограммирования, и возможны другие механизмы персистенции.Это необходимо, потому что ряд случаев передачи из поколения в поколение не зависит от стойкости сигнала метилирования.

https://doi.org/10.7554/eLife.39380.056

Права наследования в Индии

Что означает наследование?

Наследование можно очень свободно определить как собственность, переданную потомку после смерти родственника. Право наследования — это передача собственности, титулов, долгов, прав и обязанностей другому лицу в случае его смерти.Недостаток знаний о правах наследования в Индии является основной причиной разделения семьи, и становится важным понять, что такое право наследования законных наследников в Индии. Человек может наследовать или унаследовать свою собственность двумя способами:

По завещанию (наследство по завещанию) — Лицо, составляющее завещание, называется наследодателем, а лицо, в пользу которого составлено завещание, называется наследодателем.
В соответствии с законами о наследовании по закону — В случае смерти человека, не составившего завещания, его собственность переходит между его наследниками по законам о наследовании по закону.

Это может быть движимое или недвижимое имущество.

Содержание:

Что означает наследование?
Что такое закон о наследовании имущества в Индии?
Какие типы собственности можно унаследовать?
Какие бывают типы наследования?
Как наследование рассматривается в соответствии с индусскими законами о личности?
Раздел имущества в случае смерти родственника индуистской неразделенной семьи
Как происходит наследство в соответствии с мусульманскими законами о личности?
Как происходит наследование христиан и парсов в соответствии с Законом о наследовании индейцев?
- Христианское наследство (без завещания)
- Правила деления для парсов
Каковы права женщин в соответствии с законами о наследовании и правопреемстве в Индии
Часто задаваемые вопросы

Что такое закон о наследовании имущества в Индии?

В Индии наследование рассматривается в 2 сценариях.

Согласно законам о личном наследовании, имеющим религиозный подтекст: Применяется при наследовании без завещания (наследование по завещанию). В соответствии с законами о личности у нас есть Закон о наследовании индуистов 1956 года и Закон о применении мусульманских личных законов (шариата).
В соответствии с Законом о наследовании в Индии 1925 г .: Он применяется к наследованию индусов по завещанию, которое представляет собой передачу собственности по завещанию. Человек может передать свое имущество любому желающему, составив завещание.

«Для того, чтобы по-настоящему принести неравенство в стране, наши личные законы должны быть изменены, чтобы обеспечить прочную основу для справедливого, равного и надлежащего законодательного органа», — s , адвокат Анкит Шарма.

Какие типы собственности можно унаследовать?

Различные типы собственности, которые могут быть переданы по наследству:

Собственность предков — Это может быть определено как собственность, которая была унаследована умершим в течение 3 или более поколений.
Собственность, приобретенная самостоятельно. — Сюда входит имущество, которое умерший приобрел или приобрел при жизни.

Как упоминалось ранее, собственность может быть движимой или недвижимой.

Какие бывают типы наследования?

Наследование может осуществляться либо по завещанию, либо по завещанию (что происходит, если покойный не составил завещания). Когда составлено завещание, оно не может включать наследственную собственность, а только ту долю наследственной собственности, которая доступна человеку.В случае наследования по закону должны применяться Закон о наследовании в Индии или Закон о личном наследовании индусов или мусульман.

Как наследование рассматривается согласно индусским личным законам?

Закон о наследовании индуистов применяется к индуистам, джайнам, буддистам и сикхам. При этом учитывается, что у умершего должен быть другой класс наследников, и такие разные классы должны иметь разные доли в имуществе. Эти классы

Наследники I степени:

Вдова
Сын
Дочь
Мать по завещанию
Наследники умерших детей, оставшихся без завещания (в том числе вдовы, сыновья, дочери умерших детей)

Наследники II степени:

Отец
Великие родители
Великие дети
Брат
Сестра
Прочие родственники

Агнаты: Это кровные родственники умершего через мужчин.Например, беспокоящий сын, дочь брата, сын сына и т. Д.

Родственники: Это кровные родственники умершего через женщин. Например, сын сестры, дочь сестры, сын дочери и т. Д.

В случае смерти мужчины-индуиста, должно иметь место следующее:

Наследники первой степени получают равные доли
В случае отсутствия наследников класса I он делится поровну между наследниками класса II.
В случае отсутствия Наследников Класса I или Класса II, собственность должна быть разделена между Агнатами, а затем между Когнатами.
Если ни один из вышеупомянутых наследников не существует, то имущество переходит к Правительству, и это называется выкупом.

В случае смерти индуистской женщины собственность будет разделена между

Первые ее дети и муж
Потом среди наследников мужа
Тогда среди ее отца и матери
Потом среди наследников отца
Потом среди наследников матери

Разделение наследников

Наследники первой степени

Тип	Поделиться
Сын, дочь и мать	По одной акции
Вдовец	Одна акция
Наследники умершего сына или умершей дочери	Та же доля, что их родители получили бы

Наследники II степени

Важно знать, что наследники второго класса не имеют равного представительства и что наследник более ранней категории должен исключать наследников следующей категории.Все лица одной категории имеют равное представительство.

Категория	Наследник
Я	Отец
II	Сын дочери Сын Дочь дочери сына Сестра Брат
III	Сын сына дочери Дочь сына дочь Дочь дочери сын Дочь дочери Дочь дочери
IV	Сын брата.Дочь брата Сын сестры Дочь сестры
В	Отец отец Мать отца
VI	Отцовская вдова [мачеха] Братская вдова
VII	Брат отца Сестра отца
VIII	Отец матери Mother’s Mother
IX	Брат матери Сестра матери

Раздел имущества в случае смерти родственника индуистской неразделенной семьи

В соответствии с разделом 6 Закона о индуистском наследовании 1956 года в случае смерти сопредседателя автоматического раздела не происходит, но то же самое может быть сделано в рамках условного раздела с целью наследования.Такое подразделение может вызвать любой сотрудник Coparcener. Уместно отметить, что в соответствии с разделом 6 Закона об индуистском наследовании имущество должно быть разделено между наследниками по наследству, а не между родственниками индуистской неразделенной семьи, если существует оставшийся в живых родственник мужского или женского пола, который является наследником первой степени.

Вид недвижимости	Жена	Дочь	Сын	Правый
Родовая / совместная семейная собственность	Нет права	да	да	И сын, и дочь имеют равные права
Отдельное / самостоятельно приобретенное имущество отца при его жизни		№	№	Отец может завещать имущество по завещанию или дарению
Отдельное / собственное имущество отца	да	Есть	Есть	Они имеют равные права, если отец не написал завещания

Как происходит наследство в соответствии с мусульманскими законами о личности?

Согласно мусульманским законам о личности, наследование рассматривается двумя способами; Распределение на душу населения (шииты), распределение по полосам (сунниты).При мусульманском наследовании нет различий между собственностью, приобретенной самим, и собственностью предков. Это можно лучше понять здесь

Вдова (если есть дети)	1/8 акции
Бездетная вдова	1/4 акции
Сын	Удвоить долю дочерей
Только одна дочь	½ имущества
Вдовец (Если нет детей)	1/2 акции
Вдовец (если есть дети)	1/4 акции
Доля дочерей, если дочерей более одной	2/3 имущества

Способ распределения

Основа	На душу населения	на полосу
Признание	Шиитский закон	Закон суннитов
Способ распределения	Равно всем наследникам	Доля рассчитывается в зависимости от филиала

Как происходит наследование христиан и парсов в соответствии с Законом о наследовании индейцев?

Согласно Закону о наследовании индейцев, наследование для христиан рассматривается в соответствии со статьями 31–49, а для парсов — в соответствии с разделами 50–56.Уместно отметить, что не существует различия между правами вдовы и правами вдовца при наследовании по закону.

«Проблема, которая остается незамеченной, состоит в том, что существует необходимость в отдельном законодательном органе для парсов, поскольку в действующем законе есть много лазеек», — говорит адвокат Анкит Шарма.

Христианское наследование (без завещания)

Раздел	Отношение	Поделиться
33, 33А, 34, 35	Вдова или вдовец с потомками по прямой линии	1/3 акции
33, 33А, 34, 35	Вдова или вдовец без потомков по прямой линии, но с другими родственниками	½ акции
33, 33А, 34, 35	Вдова или вдовец без потомков по прямой линии и без других родственников	Полная доля
36-40	Линейные потомки при жизни вдовы или вдовца	2/3 доли равного распределения
36-40	Линейный потомок при отсутствии вдовы или вдовца	Полная доля с равным распределением
48	Родственники, если нет прямых потомков, родителей или братьев и сестер	Полная доля

Правила деления парсов

1	Сын	Вдова	Дочь	Доли равные	(с.51)
	Без вдовы	Сын	Дочь	Доли равные
	Отец / Мать или оба и вдова	Сын	Дочь	Вдова, сын и дочь становятся равными, и каждый родитель получает половину доли каждого ребенка.
2	Если умирает наследник, оставивший умершего сына		Вдова с детьми делится акциями, как будто он умер сразу после смерти завещателя		(с.53)
	Если умирает не завещание, оставив умершую дочь		Доля дочери делится поровну между ее детьми
	Если кто-либо из детей такого умершего ребенка также умер		Тогда его / ее доля также будет разделена аналогичным образом в соответствии с правилами, применимыми к ранее умершим сыну или дочери.
	Удаленный прямой потомок умер		Положения, изложенные в графе непосредственно выше, применяются с соответствующими изменениями к разделу любой акции, на которую он или она имеет право.
3	умирает без завещания, не имея потомков по прямой линии и оставаясь вдовой или вдовцом, но без вдовы или вдовца от любых потомков по прямой линии		Вдова или вдовец (1/2) И остаток, как указано ниже *		(с.54)
	умирает без завещания, оставив вдову или вдовца, а также вдова или вдовец по прямой линии потомства		Вдова или вдовец (1/3) Вдова или вдовец по прямой линии потомка (1/3) Остаток, как показано ниже *
	без завещания умирает, не оставив вдовы или вдовца, но оставляет одну вдову или вдовец от прямого потомка		Вдова или вдовец прямого потомка (1/3) Остаток, как показано ниже *
	умирает без завещания, не оставив вдовы или вдовца, но оставляет более одной вдовы или вдовца по прямой линии потомков		Вдовы или вдовцы прямых потомков вместе (2/3) в равных долях Остаток, как показано ниже *
	* Остаток после разделения, как указано выше		Остаток среди родственников в Приложении II Часть I
	Если нет родственников, имеющих право на остаток		Все должно быть распределено пропорционально долям, указанным среди лиц, имеющих право на получение акций в соответствии с настоящим разделом.
4	Ни прямые потомки, ни вдовы, ни вдовцы, ни вдовы или вдовцы каких-либо потомков по прямой линии		Ближайшие родственники в порядке, установленном в Части II Приложения II (где ближайший родственник, стоящий первым, имеет приоритет перед теми, кто стоит вторым), имеют право наследовать все имущество завещание.		(с.55)
5	Отсутствие родственника, имеющего право на наследство в соответствии с другими положениями главы 3 Части V, из-за которых парс умер без завещания		Имущество делится поровну между родственниками не завещания, которые являются ему ближайшими родственниками.		(с.56)

Каковы права женщин в соответствии с законами о наследовании и правопреемстве в Индии

Одна из основных проблем, возникших в связи с этими личными законами, заключается в том, что женщинам предоставляются неравные права.Это проистекает из понимания того, что большинство этих личных законов архаичны по своей природе и нуждаются в определенных изменениях. Наиболее заметная поправка была внесена в Закон о наследовании индуистов в 2005 году, который предоставил дочерям равные права с сыновьями в том, что касается их совместного наемника и в плане наследования. До 2005 года имущественные права сына и дочери были разными. Право на наследственную собственность имела только незамужняя дочь. Но после 2005 года у дочери есть те же права и обязанности, что и у сына.Она имеет равные права / долю в наследственной собственности. В случае самостоятельного приобретения или отдельного имущества отца, если отец умирает, не оставив завещания, дочь, являющаяся наследником первой степени, будет иметь равные права с ее матерью, бабушкой, сестрой или братом.

Подробный анализ прав женщин был сделан выше в этом блоге.

При этом все еще есть определенные случаи, когда женщинам не предоставляются те же права, что и мужчинам. Согласно мусульманскому праву, женщины не имеют тех же прав, что и мужчины, и, как правило, имеют меньшую долю собственности, чем их мужья.

Что касается христианского наследования, мы, однако, видим, что здесь нет такой гендерной предвзятости, и женщины имеют те же права, что и мужчины.

Наследственные права детей

Сын по рождению имеет право собственности отца и деда. В наследственной собственности деда он имеет равные права с отцом и другими членами семьи. В случае, когда его отец приобрел собственное или отдельное имущество, если отец умирает, не оставив завещания, сын, являющийся наследником первой степени, будет иметь равные права со своей матерью, бабушкой, сестрой или братом.Незаконнорожденный сын не имеет права на долю в собственности отца. Посмертный ребенок, находящийся в утробе матери на момент смерти отца, имеет право на долю в собственности своего отца. Единственное условие — он должен быть жив при рождении.

Наследственные права внуков

Внук, внук и внучка имеют равные доли со своим отцом в наследственной собственности своего деда. В случае самостоятельного приобретения или раздельного имущества деда внук будет иметь право наследования только в том случае, если его отец умер раньше своего деда.

Права супруга

Жена не имеет права на наследственную собственность. Следовательно, вдова не имеет права на наследственное имущество мужа. Она наследница первой степени, будет иметь право на собственное имущество мужа. Овдовевшая мать также имеет право на собственность сына.

Право наследования усыновленного ребенка

Права наследования усыновленного ребенка аналогичны праву наследования естественного ребенка. После усыновления ребенок теряет свои права в биологической семье, но если до усыновления ему передается собственность, то это имущество по-прежнему остается на его имя.

Завещание в соответствии с Законом о наследовании в Индии

Завещание или завещание — это юридический документ / декларация, выражающий волю человека, содержащий имена одного или нескольких лиц, которые должны управлять его имуществом или приобретать его имущество после его смерти. Завещание — это копия завещания, заверенная печатью компетентного суда с предоставлением права управления наследственным имуществом исполнителю / наследнику наследодателя. Он выступает официальным свидетельством авторитета исполнителя.После смерти лица, составившего завещание, в суде может быть возбуждено дело для определения действительности завещания, которое могло быть составлено наследодателем. Процедура называется разбирательством по делу о завещании. Как правило, во время судебного разбирательства свидетели вызываются для дачи показаний относительно действительности завещания. Лицо, составляющее завещание, должно быть компетентным человеком, то есть он не должен быть несовершеннолетним и должен быть человеком в здравом уме. Суд по наследственным делам принимает решение только о действительности завещания и не рассматривает дело по существу.

Заключение

В случае смерти человека перед разделом имущества наследники должны убедиться, что на имущество не налагается никаких долгов. После подтверждения правопреемства наследник должен подать заявление на изменение собственности на свое имя. Мутация обновляет правительственные записи и не действует как передача права собственности. После того, как вы приобрели недвижимость, вы можете проживать в ней, сдавать ее в аренду или продавать.

Часто задаваемые вопросы

Кто наследует, когда в Индии нет завещания?

В случаях, когда нет завещания, правопреемство следует по пути наследования без завещания, как изложено в положениях Закона о наследовании индейцев.Однако наделение прав вступает в силу в соответствии с личным законом, который отличается для индуистов (иногда по-разному для сикхов, буддистов и джайнов), мусульман, христиан и парсов, которые наследуют имущество человека, умирающего без завещания.

Имеют ли внуки права наследования в Индии?

В индийском законе, касающемся индусов, очень четко указано, что имущество умершего индуса мужского / женского пола, оставшееся без завещания (если не было составлено завещание), наследуется его / ее сыновьями и дочерьми в равной пропорции с оставшимся в живых супругом.Дедушка и бабушка могут передать имущество кому пожелают по завещанию.

Кто является законным наследником имущества матери?

После смерти матери законным наследником имущества являются ее дети и муж с равными правами / долями в собственности, если она не унаследовала это имущество в качестве наследственного имущества. У каждого из вас есть.

Может ли замужняя дочь претендовать на собственность матери?

Замужняя дочь имеет равные права на собственность своей матери в соответствии с Законом об индуистском наследовании 2005 года, а также дочь умершей дочери также может претендовать на это имущество.Сыновья и дочери имеют несколько прав как соплеменники.

Может ли отец отказаться от своего ребенка?

Если собственность приобретена родителями самостоятельно, сын или дочь не вправе претендовать на нее. Однако следует отметить, что в случае смерти родителей, оставшихся без завещания, сын или дочь, независимо от того, насколько плохими были их отношения с родителями, будут иметь право наследования в собственном имуществе родителей.

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов.Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Пожалуйста, объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, чтобы включить в него информацию о компании.

Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, в том числе о передовых методах, которые делают загрузку данных более эффективной, и о SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Код ссылки: 0.67fd733e.1627058518.19655d0b

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности.В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

Активаторы глюкокиназы для терапии диабета

Диабет 2 типа характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови в результате секреторной недостаточности β-клеток поджелудочной железы в сочетании с инсулинорезистентностью, что наиболее существенно проявляется в скелетных мышцах и печени (1). При отсутствии лечения развиваются диабетические осложнения, вызывающие потерю зрения, периферическую невропатию, нарушение функции почек, болезни сердца и инсульт. Заболевание имеет полигенную основу, потому что в его патогенезе участвуют многочисленные гены (последнее количество превышает 20), но современный образ жизни, характеризующийся ограниченной физической активностью и чрезмерным потреблением калорий, является критически важными факторами, ускоряющими нынешнюю эпидемию диабета 2 типа во всем мире (2).Похоже, что доступных методов лечения, включая попытки изменить образ жизни и лекарственную терапию, включая инсулин, недостаточно, чтобы остановить волну. Следовательно, необходимы новые подходы, включая разработку терапевтических агентов с новыми механизмами действия.

При выборе новых лекарственных препаратов для лечения диабета 2 типа необходимо руководствоваться в первую очередь рассмотрением установленной физиологической химии гомеостаза глюкозы и преобладающих взглядов на патофизиологию диабета 2 типа, поскольку генетика заболевания может служить другим руководящим принципом. остаются непомерно запутанными.Фосфорилирующий глюкозу фермент глюкокиназа (GK) был идентифицирован как выдающаяся лекарственная мишень для разработки противодиабетических лекарств, поскольку он оказывает исключительно большое влияние на гомеостаз глюкозы из-за своей роли сенсора глюкозы в β-клетках поджелудочной железы и в качестве фермента, регулирующего скорость метаболизма печени. клиренс глюкозы и синтез гликогена — оба процесса, нарушенные при диабете 2 типа (3). Основные вехи 45-летней истории исследований GK перечислены в дополнительной таблице 1 (дополнительные ссылки S1 – S27).В середине 1990-х ученые Hoffmann La-Roche провели высокопроизводительный скрининг в поисках небольших молекул, которые могли бы обратить ингибирование GK его регуляторным белком (GKRP, см. Дальнейшее обсуждение ниже), и определили молекулу-хит, которая обращает ингибирование GKRP путем прямого воздействия на ГК (4). Усилия по оптимизации привели к открытию нескольких мощных доклинически эффективных и очевидно безопасных соединений и привели к разработке пираглиатина (например, см. Структуры на дополнительном рис.1), который прошел этап 2 испытаний, но затем был прекращен по нераскрытым причинам. С момента первого отчета 2003 г. в Science (4) об открытии и доклинических эффектах активаторов GK (GKA), более 100 патентов на GKA, несколько публикаций и раскрытие ранних исследований диабета 2 типа внесли значительный вклад в доказательство того, что принцип и большой интерес фармацевтической промышленности к этому классу новых противодиабетических средств (5–13). В следующем сообщении обсуждаются существенные аспекты роли GK в гомеостазе глюкозы, биохимической фармакологии GKA, а также текущего состояния исследований, разработок и терапевтического применения GK.

Рисунок 1

ГК, содержащие α- и β-клетки и гепатоциты, являются центральными элементами гомеостаза глюкозы. На графике показаны минимальные модели этих трех типов клеток (24–30). Обратите внимание, что модель α-клеток очень умозрительна. Используемые здесь необычные сокращения определены следующим образом: αGP, α-глицеринфосфат; AC, аденилатциклаза; ВНС, вегетативная нервная система; САС, цикл лимонной кислоты; ДАГ, диацилглицерин; ER, эндоплазматический ретикулум; F1,6P ₂, фруктозо-1,6-бисфосфат; F2,6P ₂, фруктозо-2,6-бисфосфат; ЖК, жирные кислоты; G6P, глюкозо-6-фосфат; G, G _i, G _q и G _s, различные G-белки; ГАМК, γ-аминобутират; I / G — соотношение инсулин / глюкагон; IP ₃, инозитол-3-фосфат; K _i -канал, связанный с G-белком внутренний выпрямляющий калиевый канал; мито, митохондрии; ПКА, протеинкиназа А; PKC, протеинкиназа C; ПФС, пентозофосфатный шунт; VDCC, потенциал-зависимый кальциевый канал.

РОЛЬ ГК В ГОМЕОСТАЗЕ ГЛЮКОЗЫ В НАСТОЯЩЕМ СОСТОЯНИИ

Чтобы понять механизм действия ГКА и обоснование их использования в качестве противодиабетических средств, роль ГК на молекулярном, клеточном, органном уровне и уровне всего организма должна быть быть понятым (3,14). ГК является уникальным среди изоферментов гексокиназы. Это мономер с молекулярной массой 50 кДа. Его глюкоза S _0,5 (концентрация полунасыщения) составляет ∼7,0 ммоль / л, а косубстрат MgATP насыщается физиологически (наполовину насыщается при 0.4 ммоль / л). Фермент демонстрирует сигмоидальную зависимость от глюкозы (имеет наклон Хилла 1,7) и, таким образом, наиболее чувствителен к изменениям глюкозы при ~ 4,0 ммоль / л. Кристаллическая структура GK была решена как безлигандный апофермент в «супер-открытой» конформации, так и как тройной комплекс с одной d-глюкозой и GKA, связанными в «закрытой» конформации (15-17). Бинарный комплекс с глюкозой не был кристаллизован, но исследования флуоресценции с использованием триптофана показывают, что структура очень похожа на структуру тройного комплекса (18).Имеются убедительные доказательства того, что переход между супероткрытой и закрытой формами происходит медленно по сравнению со скоростью каталитического цикла, который используется для объяснения физиологически важной кооперативности в отношении глюкозы (19,20; см. Дальнейшее обсуждение ниже после всех этих действий). были представлены игроки). Клеточная экспрессия GK регулируется одним геном с двумя промоторами (21–23). Один из них конститутивно действует в GK-содержащих глюкозочувствительных эндокринных клетках (гомеостатически наиболее важен в β-клетках поджелудочной железы, но также проявляется в α-клетках поджелудочной железы, энтероэндокринных клетках и гонадотропах гипофиза) и в нейронах гипоталамуса и ствола мозга.Другой промотор контролирует экспрессию GK в печени, но этот процесс полностью зависит от присутствия инсулина. Кинетические и молекулярно-биологические характеристики GK лежат в основе роли этого фермента в качестве сенсора глюкозы в β-клетках поджелудочной железы и являются критическим фактором, определяющим порог глюкозо-стимулированного высвобождения инсулина (GSIR), близкий к 5,0 ммоль / л (3, 24–26). GK играет эту важную роль, работая в тандеме с аденин-нуклеотид-чувствительным K-каналом / комплексом SUR1 (комплекс K _ATP канал / сульфонилмочевина-рецептор 1) и потенциал-чувствительными Са-каналами L-типа, которые являются другими важными компонентами в эта триада (рис.1). GK контролирует гликолитическое и окислительное производство АТФ и тем самым определяет соотношение АТФ к АДФ, который, в свою очередь, регулирует К-канал, закрывая его и постепенно деполяризуя клетку по мере увеличения отношения. Канал Ca L-типа открывается, когда достигается порог его мембранного потенциала, который затем запускает высвобождение инсулина путем активации нескольких сигнальных путей, включающих Ca ²⁺, цАМФ, инозитол-3-фосфат и протеинкиназу C. Изменение любого из них. из трех критических компонентов этого функционального блока сильно влияет на порог GSIR.Высокий уровень глюкозы индуцирует экспрессию GK в зависимости от концентрации β-клеток в 5-10 раз и, таким образом, повышает их чувствительность к глюкозной стимуляции биосинтеза и высвобождения инсулина. Роль инсулина в этом процессе индукции спорна. Физиологическая химия α-клеток, продуцирующих глюкагон, которые играют важную роль в гомеостазе глюкозы, изучена недостаточно (27,28; рис. 1). α-Клетки стимулируются аминокислотами, адреналином и ацетилхолином. Они сильно ингибируются глюкозой посредством сложных механизмов, которые все еще горячо обсуждаются.Ингибирование секреции глюкагона глюкозой может быть прямым через механизм сенсора GK или косвенным через паракринные эффекты, возможно, с участием инсулина, цинка или γ-аминомасляной кислоты. В этом контексте еще раз подчеркивается, что GK экспрессируется в этих клетках, но его функция изучена недостаточно. В печени GK играет роль, которая функционально отличается от той, которая описана для β-клеток (29,30). Более 99% GK-комплемента в организме находится в печени, что объясняет его критическую роль в постпрандиальном периоде в повышенном клиренсе глюкозы из кровотока в сочетании с повышенным синтезом гликогена и катаболизмом глюкозы (рис.1). В гепатоцитах GK тонко регулируется GKRP, 68-кДа, главным образом ядерным белком, который инактивирует и облегчает секвестрацию GK в ядре при низких уровнях глюкозы (29–34). Высокий уровень глюкозы и фруктозо-1-фосфат (метаболит диетической фруктозы) диссоциирует комплекс GK / GKRP, что приводит к перемещению активных GK в цитозоль. ГК печени регулирует гликолиз, пентозофосфатный шунт, окисление глюкозы и связанное с ним окислительное фосфорилирование и производство АТФ. ГК влияет на биосинтез липидов в печени.Преобладающая роль этой основной системы контроля, основанной на β-клетках (и, возможно, α-клетках) и печеночных GK, вероятно, дополняется способами, которые должны быть исследованы функцией других GK-содержащих клеток в гипоталамусе, стволе мозга и воротной вене. вена; в энтероэндокринных K- и L-клетках; и в гонадотропах и тиреотропах.

Центральная роль GK в гомеостазе глюкозы, возможно, наиболее убедительно продемонстрирована биохимическими генетическими знаниями, полученными при изучении болезни глюкокиназы, которая вызывается аутосомно-доминантно наследуемыми активирующими и инактивирующими мутациями гена GK (35).Активирующие мутации GK вызывают гиперинсулинемическую гипогликемию с серьезностью, которая четко определяется степенью активации GK, включая случаи с опасными для жизни судорогами, даже если затронут только один аллель. Инактивирующие мутации вызывают либо обычно легкую форму гипергликемии, типичную для диабета зрелого возраста у молодых (MODY-2), когда затрагивается только один аллель, либо стойкий неонатальный диабет, напоминающий диабет 1 типа, когда оба аллеля имеют мутации с потерей функции. На сегодняшний день идентифицировано около 600 уникальных мутаций GK (35).Все, кроме 1 из 17 известных в настоящее время активирующих мутаций GK, расположены в ограниченной структурной области GK, концептуализированной здесь как область аллостерического модификатора, которая четко отделена от каталитического сайта (Supplementary Fig. 2). GKA связываются с отдельным сайтом активатора в этой области, включая в качестве точек контакта многие аминокислоты, которые, как было обнаружено, спонтанно мутировали при GK-связанном гиперинсулинизме, тогда как GKRP связывается с ферментом через два аминокислотных участка в этой области с небольшим перекрытием с GKA. сайт (15–17,36; B.Зелен. C. Buettger, P. Chen, D. Fenner, J. Bass, C. Stanley, M. Laberge, J.M. Vanderkooi, R. Sarabu, J. Grimsby and F.M.M., неопубликованные данные). Глюкоза способствует GKA, но ингибирует связывание и действие GKRP. Связывание GKA и GKRP, по-видимому, исключают друг друга. В печени глюкоза вызывает медленный конформационный переход, который диссоциирует GKRP / GK, но обнажает сайт рецептора GKA (дополнительный рис. 2). Поскольку островковые клетки лишены GKRP, их влияние на взаимодействия GK / GKA следует игнорировать. Медленный переход, индуцированный лигандом, иллюстрируется влиянием GKA на связывание манногептулозы (MH) с использованием флуоресценции триптофана (рис.2). MH является конкурентным ингибитором фосфорилирования глюкозы GK с константой диссоциации 20 ммоль / л, которая снижается до 1,26 ммоль / л в присутствии близких к насыщению концентраций GKA. Медленный переход инициируется добавлением второго лиганда (GKA или MH) к забуференному раствору GK, содержащему в качестве первого лиганда либо 1 ммоль / л MH, либо 20 мкмоль / л GKA, соответственно, что позволяет сформировать тройной комплекс. Медленная составляющая этого процесса следует кинетике первого порядка и зависит от температуры, что позволяет рассчитать энергию активации перехода.Этот шаг предполагает участие одного шага, ограничивающего скорость. Самое простое объяснение состоит в том, что ассоциация GKA с GK зависит от связывания сахара с каталитическим сайтом и что конформационное изменение, отслеживаемое флуоресценцией триптофана, является результатом кооперативного связывания GKA и сахара. Мы предполагаем, что GKRP замедлит этот переход.

Рисунок 2

Измерения флуоресценции триптофана (W) иллюстрируют процесс медленного индуцированного лигандом конформационного перехода GK. A : флуоресценция триптофана ~ 1 мкмоль / л рекомбинантных островковых GK человека дикого типа в отсутствие и в присутствии 5 ммоль / л MH плюс 20 мкмоль / л cpd A (дополнительная фигура 1).Обратите внимание, что GKA находится на уровне, близком к насыщению, что увеличивает сродство GK к MH в ~ 15 раз, так что 5 ммоль / л MH близок к насыщению. B : Показано, что медленное увеличение W-флуоресценции требует присутствия как сахара, так и активатора. Однако обратите внимание, что 1 ммоль / л MH вызывает быстрое, но небольшое увеличение флуоресценции, тогда как GKA не имеет никакого эффекта. C : Температурная зависимость переходного процесса, индуцированного MH / GKA. Трассировки нормализованы. У переходов есть быстрая и медленная составляющие.Вклад быстрой флуоресценции уменьшается с понижением температуры. Медленный показывает кинетику первого порядка, и понижение температуры линейно уменьшает константу скорости, но не влияет на флуоресценцию Δ. D : график Аррениуса данных в C , позволяющий вычислить энергию активации медленного процесса. Сопоставимые результаты были получены с d-глюкозой. Результаты согласуются с моделью, в которой образование комплекса GK / GKA ограничивает скорость.

СТАТУС GK ПРИ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Рецептор лекарственного средства является терапевтически полезным только в том случае, если он существенно не нарушен или не удален заболеванием, которое подлежит лечению (3). Каков статус ГК при диабете 2 типа? Имеются убедительные доказательства того, что β-клеточные GK функционируют при диабете 2 типа, хотя общий GK, вероятно, уменьшается, потому что масса и функция β-клеток снижаются по мере прогрессирования заболевания. Известный сдвиг вправо и притупление кривой зависимости от дозы GSIR при диабете 2 типа, вероятно, является результатом множественных, но еще не определенных дефектов сигнальных цепей, контролирующих GSIR и биосинтез инсулина.Другое дело — печеночные ГК. Экспрессия GK в печени полностью зависит от инсулина и может значительно снижаться при тяжелых формах диабета 2 типа, как показано на моделях этого заболевания на людях и животных (37–39). Тем не менее, любые GK могут оставаться доступными или вновь индуцироваться GKA-стимулированным высвобождением инсулина (или, возможно, лечением инсулином), вероятно, реагируют на действие GKA. Ничего не известно о статусе GK в других клетках, экспрессирующих фермент, но предполагается, что конститутивная экспрессия GK, вероятно, минимально изменяется в результате болезни.

БОЛЬШЕ О ДЕЙСТВИИ GK НА МОЛЕКУЛЯРНОМ, КЛЕТОЧНОМ, ОРГАННОМ И ЦЕЛЬНОМ УРОВНЯХ

Предыдущее обсуждение молекулярной биохимии GK и системы GK в здоровье и болезни не должно оставлять сомнений в том, что фармакологическая активация этого фермента высокий потенциал для лечения диабета 2 типа. Доступные результаты с GKA подтверждают эту точку зрения (15–17,39–43). GKA, как правило, представляют собой небольшие молекулы со значительным разнообразием химической структуры (см. Три классических примера на дополнительном рис.1), но большинство из них придерживаются общей фармакофорной модели со связанными структурными мотивами. Модель состоит из центра карбона или ароматического кольца с тремя насадками на него. Два из них гидрофобны, по крайней мере один из них ароматический. Третье присоединение представляет собой фрагмент 2-аминогетероцила или N -ацилмочевины, который обеспечивает основу для формирования донорно-акцепторного взаимодействия электронов с R63 GK. GKA увеличивают сродство рекомбинантных GK к глюкозе в 10 раз, а также могут умеренно увеличивать V _max, возможно, даже в два раза.Сродство к MgATP увеличивается при тестировании при уровнях глюкозы ниже S _0,5. Некоторые GKA снижают коэффициент Хилла, так что они делают фермент более похожим на гексокиназу. Эффективность известных GKA значительно варьируется с константами диссоциации от низких нмоль / л до низких мкмоль / л. Как уже обсуждалось, GKA обычно не связываются с GK в отсутствие глюкозы. GKA усиливают конкурентное изменение ингибирования GK глюкозой с помощью GKRP, но связывание GKRP и GKA с GK, вероятно, является взаимоисключающим (44).Мало что известно о влиянии GKA на взаимодействие с клеточными органеллами (например, митохондриями или гранулами инсулина [45–48]) или другими макромолекулами, помимо GKRP (например, проапоптотический BAD [член семейства белков Bcl-2] или бифункциональный фермент, который генерирует и гидролизует фруктозо-2,6-бисфосфат [45,46,49]). Предлагаемое молекулярное взаимодействие с BAD особенно интересно в контексте растущих доказательств того, что метаболизм глюкозы и, следовательно, активация GK могут быть критически вовлечены в гиперплазию β-клеток как адаптивный ответ на хроническое повышение уровня глюкозы в крови.Это новая концепция, которая поднимает вопросы о механизме и значении глюкотоксичности в молекулярном патогенезе диабета 2 типа (50–52).

Фармакологические эффекты GKA на клеточном уровне определяются физиологической ролью фермента в конкретном типе клеток. В исследованиях с изолированными островками поджелудочной железы GKA усиливают глюкозную стимуляцию высвобождения инсулина, стимуляцию дыхания глюкозой, окисление глюкозы и повышение уровня свободного цитозольного кальция, вызванное глюкозой (53; рис.3). Они также усиливают разрешающее действие глюкозы в отношении других физиологических стимулов, включая аминокислоты, жирные кислоты, ацетилхолин и глюкагоноподобный пептид 1. GKA усиливают глюкозную индукцию экспрессии островковых GK. Можно экстраполировать, что они увеличивают стимуляцию биосинтеза инсулина глюкозой. GKA улучшают или даже нормализуют GSIR (рис. 4) и глюкозную стимуляцию дыхания (здесь не показано) в перифузированных островках, выделенных из поджелудочной железы пациентов с диабетом 2 типа. С изолированными островками от нормальных доноров поджелудочной железы, 3.0 мкмоль / л пираглиатина сдвигает порог для 3,75 ммоль / л GSIR влево, не влияя на крутизну и кривую максимальной доза-ответ. Обратите внимание на четко определенный порог 5,65 ммоль / л глюкозы в контроле без присутствия препарата. В одном эксперименте с использованием островков от диабетического донора органов 3,0 мкмоль / л пираглиатина изменили характер зависимости GSIR от концентрации. Довольно пологий подъем кривой зависимости от концентрации был нормирован на крутой подъем с четко определенным порогом, неотличимым от контроля (сравните рис.4 B с рис. 4 D ). Эти результаты как для контрольных, так и для диабетических островков демонстрируют высокую степень точности определения глюкозы β-клетками. Исследования с изолированными гепатоцитами крысы показали, что GKA стимулируют гликолиз и синтез гликогена и эффективно диссоциируют ядерный комплекс GK / GKRP (54).

Рисунок 3

Влияние пираглиатина (cpd M на дополнительном рисунке 1) на GSIR, стимулированное глюкозой дыхание, усиление окисления глюкозы и повышение цитозольного кальция в изолированных культивируемых островках мыши. A и B показывают данные перифузионных исследований с конструкцией глюкозной лестницы, в которой GSIR и O ₂ были измерены в одном и том же эксперименте. Свободный цитозольный кальций ( C ) определяли методом Fura-2, а окисление глюкозы измеряли с [U-14C] глюкозой, используя стандартные процедуры ( D ). Результаты в A, , B, и D, являются средними для трех-четырех экспериментов, а C показывает типичный результат.OCR, скорость потребления кислорода.

Рисунок 4

Влияние пираглиатина на GSIR перифузированных островков поджелудочной железы человека, выделенных от нормальных доноров органов ( A и B , n = 4) и от одного случая диабета 2 типа ( C и D ). Основной раствор для перифузии содержал смесь физиологических аминокислот 3,5 ммоль / л плюс 0,5 ммоль / л глутамина. График глюкозы с наклоном 0,75 ммоль / л / мин применялся в течение 40 минут, затем последовал высокий уровень калия.Правые панели показывают критические части профилей высвобождения для большей ясности. Открытые символы — при отсутствии, а закрытые — при наличии пираглиатина.

У интактных контрольных животных и различных животных моделей диабета 2 типа GKA снижали уровень глюкозы в крови и стимулировали высвобождение инсулина. Они также сдерживали выработку глюкозы в печени у нормальных крыс и крыс с диабетом (4). В долгосрочном исследовании на мышах C57BL / 6J GKA показали замечательный результат предотвращения развития диабета, вызванного диетой, с небольшим влиянием на прибавку в весе животных (55).Результаты испытаний на людях со здоровыми субъектами или пациентами с диабетом показали, что GKA дозозависимо снижали уровень глюкозы в крови и увеличивали секрецию инсулина (5,6,56). Эти испытания были выполнены с двумя различными GKA: RO-4389620 (cpd M или пираглиатин) от Hoffmann La-Roche в 5,5-дневном исследовании с многократной возрастающей дозой и ARRY 403 от Array Biopharma в 1-дневном исследовании с однократной возрастающей дозой. В обоих исследованиях уровень глюкозы в крови снижался в зависимости от дозы, и нормализация уровня глюкозы в крови была достигнута при применении максимальной дозы.При более высоких дозировках наблюдалась умеренная гипогликемия.

ПЕРСПЕКТИВА

Опубликованные результаты лечения пациентов с диабетом 2 типа с помощью GKA в течение периода до 1 недели демонстрируют, что эти агенты эффективно снижают уровень глюкозы в крови дозозависимым образом без значимых с медицинской точки зрения побочных действий, за исключением (что неудивительно) умеренной гипогликемии при более высокие дозы. Таким образом, опираясь на прочную фундаментальную научную основу, интенсивные исследования и разработки позволили создать класс мощных противодиабетических препаратов с новым механизмом действия, который контрастирует со всеми другими доступными фармакотерапевтическими препаратами, включая инсулин.Еще неизвестно, выдержит ли этот новый класс лекарств испытание временем и обеспечит ли себе значительное место среди одобренных противодиабетических лекарств. Возможное беспокойство вызывает развитие гипогликемии, ожирения печени и гиперлипидемии. Однако имеющиеся результаты доклинических и клинических исследований показывают, что эти риски управляемы. Гипогликемию, вероятно, можно значительно уменьшить, разработав GKA, которые имеют менее выраженное влияние на глюкозу S _0,5, чем эффект, достигаемый с помощью текущих очень активных экспериментальных GKA, минимизируя изменения в кооперативности ферментов или титрованием дозы при использовании таких сильнодействующих агентов. .Существует риск индуцирования липидоза печени из-за усиления гликолиза и окисления глюкозы, что может привести к повышению уровня малонил-КоА в печени и переключению с окисления жирных кислот на жирные кислоты и сложный биосинтез липидов, но доклинических доказательств этого эффекта нет. с использованием GKA. Есть веские основания полагать, что несколько GKA, находящихся в стадии разработки, будут переведены на долгосрочные клинические испытания, которые должны решить такие проблемы безопасности. Наконец, выходя за рамки в первую очередь медицинских аспектов исследований, связанных с GKA, следует принять во внимание, что открытие этого нового класса агентов и характеристика их действия на молекулярном, клеточном и организменном уровнях представляет собой заметное увеличение нашего понимание гомеостаза глюкозы с большим потенциалом для дальнейшего развития.

Благодарности

Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения, Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек (гранты DK-22122 и DK-19525).

О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

Сноски

Эта статья содержит дополнительные данные на сайте http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-s236/-/DC1.
Эта публикация основана на презентациях на 3-м Всемирном конгрессе по противоречиям в отношении консенсуса в отношении диабета, ожирения и гипертонии (CODHy).Конгресс и публикация этого дополнения стали возможны частично благодаря неограниченным образовательным грантам от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic и Pfizer.

Ссылки

1.↵
2.↵
3.↵
4.↵
5.↵
Zhi J, Zhai S, Mulligan ME, Grimsby J, Arbet-Engels C, Boldrin M, Balena R. Новый активатор глюкокиназы RO4389620 улучшил уровень глюкозы в плазме натощак и после приема пищи у больных диабетом 2 типа. пациенты (Аннотация). Diabetologia 2008; 51 (Приложение 1): S23
6.
Bonadonna RC, Kapitza C, Heinse T, et al. Активатор глюкокиназы RO4389620 улучшает функцию бета-клеток и показатели глюкозы в плазме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (аннотация). Диабетология 2008; 51 (Прил.1): S371
7.
8.
9.
10.
Zhai S, Mulligan ME, Grimsby J, Arbet-Engels C, Boldrin M, Balena R, Zhi J. новый активатор глюкозы RO4389620 у здоровых добровольцев мужского пола (аннотация). Диабетология 2008; 51 (Приложение 1): S372
11.
12.
Сарабу Р., Бертель С.Дж., Кестер Р.Ф., Тилли Дж. У. Активаторы глюкокиназы как новые терапевтические агенты диабета 2 типа. Мнение эксперта Ther Pat 2008; 18: 759–768
13.↵
14.↵
15.↵
16.
17.↵
18.↵
19.↵
20.↵
21.↵
22.
23.↵
24.↵
Ньюгард CB, Matschinsky FM. Субстратный контроль высвобождения инсулина: эндокринная система. Том II. Эндокринная поджелудочная железа и регуляция обмена веществ. В справочнике по физиологии . Джефферсон Дж., Черрингтон А., ред. Oxford, Oxford University Press, 2001, стр. 125–151
25.
26.↵
27.↵
28.↵
Li C, Liu C, Nissim I, et al. Роль глицина и гамма-гидроксибутирата в регуляции секреции глюкагона островками человека. Весенний симпозиум 2009 г. и лекция Крока, Пенсильванский университет, 11 марта 2009 г.
29.↵
30.↵
31.
32.
33.
34.↵
35.↵
36 .↵
37.↵
38.
39.↵
40.
41.
Leighton B, Atkinson A, Coope GJ, Coghlan MP.Улучшение гликемического контроля после подострого введения активатора глюкокиназы самцам крыс Zucker (fa / fa) (аннотация). Diabetes 2007; 56: 0377OR
42.
Sorhede Winzell M, Coghlan MP. Активация глюкокиназы снижает гликемию и улучшает толерантность к глюкозе у мышей с инсулинорезистентностью, вызванной диетой с высоким содержанием жиров (аннотация). Diabetes 2007; 56: 1482P
43.↵
Nakamura A, Takamoto I., Kubota N. Влияние низкомолекулярного активатора глюкокиназы на метаболизм глюкозы в ответ на диету с высоким содержанием жиров у мышей с β-клеточной гаплонедостаточностью гена глюкокиназы (Abstract ).